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1、帕金森病非运动症状的识别和治疗,肖卫忠 北京大学第三医院 神经科 2012,3,18,主要内容,PD非运动症状（NMS ）的概述 PD非运动症状的认识过程 PD非运动症状的流行病学特征 PD非运动症状的分类 PD非运动症状的临床特征与治疗,PD的临床表现,Rest tremor Rigidity Bradykinesia Postural instability Motor symptoms,Non motor ymptoms Loss of smell REM behaviour disorder Depression Dementia Autonomic dysfunction RLS,黑
2、质纹状体通路,中脑边缘及皮质通路,一、 PD非运动症状概述,PD非运动症状（NMS） 针对运动症状（静止性震颤、肌强直、运动减少、姿势步态障碍）而言，非运动症状主要包括感觉障碍，睡眠障碍，精神、认知功能障碍，自主神经功能障碍等 PD非运动症状波动 “关”期多见，也可出现在“开”期 PD非运动症状在PD诊断中的作用 目前尚不能列为PD的诊断证据,关注帕金森病的非运动症状,非运动症状可能出现在运动症状之前 嗅觉、认知、情绪障碍等非运动症状和运动缺陷之间可能存在分离现象 非运动症状比运动症状对患者的影响更大，导致生活质量下降，预期寿命缩短 对非运动症状的认识和治疗不足,新观点：PD是一个多系统的疾病
3、, 累及许多黒质以外的系统。 如:中脑多巴胺神经元(被盖腹侧 A10区)、去甲肾上腺能（篮斑，A6区），5HT能（dorsal rephe nucleus）,胆碱能神经元（Meynert基底核）以及组织胺和神经肽系统等。,二、 PD非运动症状认识过程,“An Essay on the Shaking Palsy” ( James Parkinson 1817，原文载录) “the senses and intellect remain uninjured” （无感觉及认知功能受损） “with the saliva are continually trickling from the mout
4、h. The power articulation is lost. The urine and faeces are passed involuntarily; and at the last, constant sleepiness, with slight delirium, and other marks of extreme exhaustion, announce the wished-for release.” (“不断流涎，吐词不能，尿便失禁；最后，出现睡眠障碍，谵妄，以及极度疲劳感，渴望得到解脱”),PD非运动症状认识过程,临床发现：随着运动症状得到药物控制，非运动症状开始得
5、到关注 流行病学证据：便秘，嗅觉缺失，抑郁等可早于运动症状而出现 PD病理证据的发现： 认知功能障碍- Meynert基底核胆碱能神经元的缺失 自主神经功能障碍-Auerbach（奥氏）神经丛内自主神经元LB样结构 Braak（2003）假说：挑战“变性始于黑质多巴胺能神经元”,Braak 临床分期,前运动障碍期： stage I：(IX,X运动神经背核) 嗅觉； stage II：(延髓) 睡眠,头痛,运动减少,情感； stage III：(桥脑被盖) 体温调节,认知,抑郁,背疼； 运动障碍期： (致密部) stage IV：四主症； 运动精神障碍期： stage V：(新皮层) 运动波动,
6、频发疲劳； stage VI：(新皮层) 错乱,视幻觉,痴呆,精神症状,帕金森病病理并非始于黑质致密部 运动前期1：(延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球und/oder 中央网状带/intermediate reticular zone)）：嗅觉障碍； 运动前期2：(延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核、 巨细胞核、 基底前脑和中间皮质、 蓝斑蓝斑下区复合体）： 睡眠，头痛，运动减少，情感； 运动前期3：(2+中脑:黑质致密部) 色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼； 运动障碍期（4期）：四主症； 5期：(新皮层) 运动波动，频发疲劳； 6期：(新皮层) 错乱，视幻觉，痴呆，精神症状,NEUROL
7、OGY 2007;68:948952,重新认识PD：Braak病理分级的意义,重新认识帕金森病,出现帕金森病四主症已是疾病中、晚期 PD需要早期发现、早期诊断、早期治疗 PD非运动症状可能独立于运动症状单独存在 PD治疗目标不仅要缓解运动症状，还要治疗非运动症状和预防运动并发症的发生,Parkinsonism and Related Disorders 16 (2010) 7984,PD非运动症状认识过程,PD非运动症状认识过程,2006年3月，欧洲神经病学联盟(EFNS)和国际运动障碍学会(MDS)发布“晚期PD治疗指南”，关注非运动症状 2006年4月：美国神经病学学会(ANN)发布“PD
8、合并抑郁、精神障碍和痴呆的诊断及治疗指南” 2006年6月：英国国家临床技术研究院将PD非运动症状列为亟需解决的临床问题之一 2009年9月：中国帕金森病治疗指南（修订版） 2010年7月：美国神经病学会“PD非运动症状的治疗指南” 2010年8月：EFNS“晚期PD治疗” 2011年10月：MDS关于PD治疗方法更新,三、PD非运动症状流行病学,Chaudhuri KR. Lancet Neurol. 2006 Mar;5(3):235-45. Ziemssen T. Parkinsonism Relat Disord. 2007 Aug;13(6):323-32. Uzerengi S,
9、Parkinsonism Relat Disord. 2007;13 Suppl 3:S450-6. Horstink. Eur J Neurol 2006 Nov13(11):1186-202,意大利55个中心参与的调查（1072位PD患者）Movement disorders 24 (2009) 1641-1649,PD非运动症状流行病学,非运动症状发生率,国际性项目（545位PD患者）英国、美国、意大利、德国、日本、以色列 Movement Disorders 22(2007)1623-1629,PD非运动症状流行病学,各国非运动症状发生率（NMS问卷调查）,PD非运动症状流行病学,PD
10、非运动症状出现时间 1， 未出现运动症状(PD诊断前) 嗅觉功能障碍（具有早期提示诊断价值） 睡眠异常（REM睡眠行为障碍，日间过度睡眠） 排尿异常（尿急，尿频，夜尿，尿失禁） 便秘 情感障碍（抑郁） 认知功能障碍（执行功能，视空间功能） 体重减轻 疼痛,PD非运动症状流行病学,Amos D. Korczyn. Journal of the Neurological sciences 2010,289:2-6,2，早期PD: 除了PD诊断前的非运动症状外，焦虑症状比较常见 3，晚期PD： 较严重的抑郁 淡漠-特征性表现为缺乏始动性，拒绝治疗 精神症状-精神错乱发作，妄想，视听幻觉、偏执狂 最严
11、重的表现为Capgras综合征（易人）-严重影响生活质量，给照料者带来严重压力,PD非运动症状流行病学,Amos D. Korczyn. Journal of the Neurological sciences 2010,289:2-6,帕金森病非运动症状出现时间,发生率高 60%的PD患者具有一项以上的非运动症状 25%的患者具有四项以上的非运动症状 21%的PD患者以非运动症状起病 识别率低 62%的非运动症状没有报告 影响生活质量 非运动症状对生活质量的影响可能超过运动症状 治疗困难 目前应用的抗PD药物仅对部分非运动症状有效，并能诱发或加重某些非运动症状 有关非运动症状治疗的RCT证据
12、相对较少,PD非运动症状流行病学,帕金森病非运动症状,四、PD非运动症状分类,感觉障碍：嗅觉障碍、疼痛 睡眠障碍：入睡困难、维持困难、RBD、不宁腿综合征 神经精神障碍 抑郁、焦虑和淡漠 认知功能障碍：MCI、痴呆 幻觉及其他精神症状 自主神经功能障碍 交感神经受损的症状：直立性低血压、出汗异常 副交感神经受损症状：便秘、尿潴留、阳痿,国际运动障碍学会（MDS）推荐的 非运动症状评价量表,总体评价：非运动症状问卷 (NMSQ) 抑郁： Beck抑郁问卷 (BDI) 老年抑郁量表 (GDS) 汉密尔顿抑郁量表 (HAMD) 综合性医院焦虑抑郁量表 (HADS) Montgomery-Asberg
13、抑郁量表 (MADRS) 抑郁自评量表 (SDS),国际运动障碍学会（MDS）推荐的 非运动症状评价量表,情感淡漠：情感淡漠量表 (AS) 自主神经功能障碍 帕金森病自主神经功能障碍量表(SCOPA-AUT) 精神症状 简明精神病量表 (BPRS) 神经精神症状问卷 (NPI) 阳性与阴性症状量表 (PANSS) 阳性症状量表 (SAPS) 阴性症状量表 (SANS),五、PD 非运动症状临床特征与治疗,国内外有关PD治疗指南的颁布状况 美国神经病学会指南（ANA，2006） 欧洲神经病学联盟与国际运动障碍病学会指南（EFNS，MDS，2006） 英国神经病学会（NICE，2006） 中国帕金
14、森病学组指南 2009 美国神经病学会PD非运动症状治疗指南 2010,（一）感觉障碍 1、嗅觉障碍 80%-90%的PD患者存在嗅觉障碍 嗅觉障碍可能发生在运动症状出现之前，具有早期诊断价值 2006年美国ANN “新发PD诊断和预后指南”： 嗅觉功能检测可能有助于鉴别PD和帕金森综合征，明显的嗅觉功能障碍提示为PD，而非帕金森综合征 治疗：？,五、PD 非运动症状临床特征与治疗,2、疼痛 发生率：60%-70% 临床特点：多位于颈部、脊柱旁、腓肠肌、关节痛、全身痛 与症状波动相关的疼痛：剂末现象、异动症、痛性肌张力障碍 治疗：抗PD药物治疗较单纯镇痛处理更有效,PD 非运动症状临床特征与治
15、疗,（二）睡眠障碍 入睡困难 睡眠维持困难（睡眠片断化） 日间过度嗜睡 睡眠周期性腿动(PLMS)/不宁腿综合征 （Restless Legs Sydrome, RLS） 快速眼球运动睡眠行为障碍 （REM sleep behavior disorder, RBD）,PD 非运动症状临床特征与治疗,（二）睡眠障碍：发生率约60-98% 总体治疗原则： 建立良好的睡眠习惯 尽量避免应用影响睡眠的PD药物 适当选用镇静催眠药、抗抑郁药、抗精神病药等 对于PD运动症状所致睡眠障碍者，加强抗PD治疗,PD 非运动症状临床特征与治疗,1、日间过度嗜睡：50% 原因： 疾病本身 夜间睡眠障碍 抗PD药物（
16、DA受体激动剂，L-dopa） 处理： 排除药物因素，慎用引起日间睡眠的药物 增加日间活动，调整抗PD药物 养成良好的睡眠卫生习惯-规律的睡眠时间（8小时） 可以考虑使用莫达非尼（A级 AAN ）,PD 非运动症状临床特征与治疗,2、失眠症 规范睡眠总量 减少小憩 减少咖啡、酒精、烟草摄入 优化抗PD药物 睡前加用L-dopa 标准片或缓释片，可提高睡眠质量（B） DAR激动剂：罗皮尼罗 、普拉克索（B ） 可选用: 非苯二氮卓类 苯二氮卓类药物 褪黑素(AAN U级) STNDBS （B级）,PD 非运动症状临床特征与治疗,3、睡眠周期性腿动(PLMS)/不宁腿综合症(RLS) 发生率：PD患者约为正常人的2倍 临床特点 下肢不适感、强烈的活动下肢的冲动 休息或静止状态下症状加重 活动后症状缓解 夜间症状加重 评价标准：RLS严重程度评分(IRLS) 治疗 首选多巴胺受体激动剂，或左旋多巴（ANN B级2010） 次选加巴喷丁、氯硝西泮,PD 非运动症状临床特征与治疗,4、REM睡眠期行为障碍(R
