ckd骨矿物质血管综合征防治

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1、程 谦 大连医科大学附属二院 肾内科,CKD-MBD血管钙化的防治,CKD-MBD血管钙化表现及机制,主要内容,截止2012年底，中国透析患者数量已达到30万1，根据2008年的数据，新透析患者数量每年新增4.5万以上2。在未来几年有可能突破50万3。,1. Liu ZH. Nat Rev Nephrol. 2013 Sep;9(9):523-8. 2. Zuo L, Wang M; Clin Nephrol. 2010 Nov;74 Suppl 1:S20-2. 3. Nan Chen. “Renal Diseases in China” in Seoul, Korea， June 2010

2、,2012年 8类大病医保全面推开 可能会进一步加快透析患者数量增长 儿童白血病 儿童先天性心脏病 终末期肾病（尿毒症） 乳腺癌 宫颈癌 重性精神病 耐多药肺结核 艾滋病机会性感染,我国透析患者数量持续大幅增长,Fadi G et al. J Am Coll Cardiol, 2009, 53: 2129-2140,心血管疾病占尿毒症病人全因死亡率的45%,美国2003-2005年尿毒症病人死亡原因分布（USRDS）,在线登记的全国血液透析病例165936例 截止至2011年12月31日,CKD病人CVD的死亡率高于一般人群,Age （years）,Annual mortality（%）,10

3、0 10 1 0.1 0.01 0.001,NCHS,USRDS,AJKD 2003；41（Suppl 5）：s11,血管钙化是心血管疾病的主要危险因素 与CKD患者心血管疾病高发病率和高死亡率密切相关,心血管事件与危险因素COX比例风险模型分析 HEMO研究 n=6814 2000.7-2002.9,Tamar S. et al. JAMA. 2010 , 303(16): 16101616,血管钙化是心血管事件的重要诱因,Kosaku Nitta.Cardiol Res Pract.2011:96351,CKD5期 透析患者,心血管风险上升： 心脏重构 缺血风险增加 左心室肥大 . . .

4、,血管钙化与死亡率,钙化积分: 0,钙化积分: 1,钙化积分: 2,钙化积分: 3,钙化积分: 4,Probability of Survival,Duration of Follow-up (months),0 20 40 60 80,Blacher J et al. Hypertension. 2001;38:938.,1.00,0.75,0.00,0.25,0.50,Comparison between curves was highly significant (x2 = 42.66, P 0.0001),CKD-MBD血管钙化表现及机制,主要内容,CKD-MBD的定义,Moe S,

5、et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953.,钙、磷及维生素D的异常，继发性甲状旁腺功能亢进、成纤维细胞生长因子23（FGF23）增加,矿物质代谢 紊乱,骨质疏松和（或）高转化性、低转化性及混合性骨病,肾性骨营养 不良,大动脉和中小动脉内、中膜的钙沉积,血管钙化,由肾功能下降引起的矿物质和骨代谢异常的系统性病变。,关于CKD-MBD患者治疗的国内外指南,中国 2活性维生素D在CKD SHPT中合理应用的专家共识,K/DOQI | 美国 1 慢性肾病骨代谢及疾病临床实践指南,JSDT | 日本 3 对长期透析患者SHPT治疗的临床实践指南,KDIGO | 国际性 4

6、 CKD-MBD诊断、评估、预防和治疗的临床实践指南,2003,2005,2006,2009,K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 ， 2003. Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11. JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525. KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113),内膜钙化是动脉粥样硬化的表现之一，钙化位于粥样斑块内，发生在斑块形成的晚期。 中层钙

7、化又称为Monckeberg钙化，钙化发生在动脉中膜，最初累及内弹力膜。此型钙化主要发生在肾脏病及糖尿病患者中,与血管的硬化(stiffness)有关。 皮肤小动脉中膜钙化引起皮肤溃疡及坏死,称为尿毒性小动脉钙化病也可称为钙化防御,血管钙化的分类,内膜钙化：粥样斑块处内膜钙化 中膜钙化：VSMC骨化,胶原蛋白增加,弹性纤维减少和管壁增厚,血管钙化的病理过程,血管壁细胞在各种因素作用下活化,获得部分成骨细胞的表型特征, 主要发生于大中动脉管壁内膜和中膜,表现为羟基磷灰石晶体钙和基质 小泡在血管沉积,血管钙化的机制,高磷血症 高钙血症 Elevated Ca x P,骨代谢异常,基质沉积,尿毒症毒

8、素,血管平滑肌细胞,成骨样细胞,刺激因子 Cbfa-1 BMP-2,钙化抑制因子缺失 Fetuin-A Matrix Gla Protein,血管钙化,骨丧失了对钙磷缓冲的能力,GRF下降,Giachel1i CMJ AmSoc Nephrol.2004，15：2959-2964,2012年Thompson等提出“骨-血管轴”的概念，认为CKD病人的骨代谢与血管钙化相互影响，相关细胞因子在促进骨化的同时，能够调节骨骼和血管的矿化。,总I型前胶原氨基端延长肽（TPINP）,I型胶原羧基端肽特殊序列（-CTX）,骨钙素（N-MID）,全段甲状旁腺激素（iPTH） 25羟基维生素D（25OHD）,骨

9、形成标志物,骨吸收标志物,钙磷调节重要激素,1.Thompson B, et al. Nature Reviews Endocrinology, 2012, 8: 529-543. 2.Yifu Fang, et al.Kidney International, 2013, 5: 142-150.,骨形成,骨吸收,PO4,CBfa1,BMP2,ALP,Osteocalcin,Osteonectin,Leptin,Collagen I Fibronectin,LDLox,TNF-,Dexamethasone,Klotho-/-,PTH 7-84,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+

10、,+,Vit D3 Ca,+,Oncostatin,-,Osteoprotegerin,MGP,Osteopontin,BMP7,Collagen IV,Fetuin,PTHrP,PTH 1-34,-,-,-,-,-,-,-,-,pyrophosphate,+,血管钙化影响因子,CKD-MBD血管钙化表现及机制,主要内容,CKDMBD血管钙化评估方法,病理学检测,影像学检测,X线、CT、超声等影像技术 检查冠状动脉、主动脉及颈动脉钙化,EBCT、MSCT（金标准） 临床常用MSCT进行冠脉钙化评分,是最可靠的方法，但标本获取困难,缺点：影像技术诊断的血管钙化是已形成 的难以逆转的病变且EBCT

11、、MSCT费用昂贵,X-线平片椎旁动脉钙化积分,Abdominal Aorta calcification were measured by Plain X-Ray film via the Kauppilas method (Kauppila et al Atherosclerosis 1997;132:235-240),Raggi et al. Kidney International 2007,CKDMBD血管钙化评估方法,动静脉内瘘(AVF),CT,MSCT（断层造影）,A,CKDMBD血管钙化评估方法,环状全层钙化,点灶状、连续线状钙化,块、线状钙化并存,点灶状钙化,MV = 二尖瓣

12、 RCA = 右冠状动脉 LAD = 左前降支 EBT = 电子束CT 左侧 = 单层 右侧 = 多层,电子束CT,Parhami F,. J Atheroscler Thromb. 1996;3:9094.,CKDMBD血管钙化评估方法,指南将超声评价 瓣膜钙化的 地位提升,Raggi et al. Kidney International 2007,CKDMBD血管钙化评估方法,KDIGO推荐超声心动图联合侧位X 线作为CKD 患者血管钙化的筛查方法，两者联合可替代以CT 为基础的影像学技术。,Aortic Pulse Wave Velocity (aPWV) was assessed b

13、y applanation tonometry with the Sphygmocor Vx Software (AtCor Medical, Sydney, Au),Raggi et al. Kidney International 2007,CKDMBD血管钙化评估方法,脉搏波速度PWV,Blacher et al. Circulation 1999: 99:2434-2439,1.00,0.75,0.50,0.25,35 81 75 69,0 81 80 80,70 78 67 46,105 77 64 35,140 75 64 29,PWV9.4 m/sec,9.4PWV12.0 m/

14、sec,PWV12.0 m/sec,Survival,Months,No. at risk PWV12.o m/sec,PWV: pulse wave velocity,CKDMBD血管钙化评估方法,尿毒症患者动脉钙化与生存率,-脉搏波速度,脉压(Pulse pressure),脉压与冠状动脉钙化（CAC）密切相关。脉压升高提示预后不良。,1.Laurie Barclay. Clin J Am Soc Nephrol January 28, 2009. 2. Safar et al, Hypertension 2002;39:735,CKDMBD血管钙化评估方法,CKD-MBD血管钙化表现及机

15、制,主要内容,CKDMBD血管钙化危险因素,J Am Soc Nephrol 2009，20: 1453,冠状动脉钙化与血透时间,Goodman WG et al. N Engl J Med. 2000;343:1478.,Proportion with calcification,Duration of dialysis (yrs),CKDMBD血管钙化危险因素,血磷升高对CKD患者危害严重,29,Kidney Int，2005；67(s)：120127 J Am Soc Nephrol；2005；16：520528,CKDMBD血管钙化危险因素,Eddington H, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Dec;5(12):2251-7.,血磷升高1mg/dL,全因死亡风险,26%,50%,HR=1.3；P=0.01,HR=1.5；P=0.002,前瞻性纵向研究，纳入1203例非透析CKD患者，评估血磷水平与死亡风险的关联,血磷每升高1单位，心血管死亡风险上升50%,血磷升高对CKD患者危害严重,CKDMBD血管钙化危险因素,VSMC对磷摄取依赖细胞膜上钠依赖的磷酸协同转运蛋白(pit-1) 在血管钙化的发生过程中起关键作用。,J Am Soc Nep