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1、新药研发立项和药品注册有关问题,涂家生 中国药科大学 2012.10.27南京,第一节 新药注册的法规及管理,历史 法规 程序,药品注册管理发展概况,美国：有100多年的历史 中国：1985年、1998年、2007年三个节点 国际：20世纪90年代以来，药品注册管理发展较快。新药审评标准化、规范化进展迅速，建立了“人用药品注册技术要求国际协调会”（ICH）。由于ICH参加国的制药工业产值占世界的80%，新药研究和开发经费占世界的90%，并且集中了国际上大批有经验的审评和研发新药的专家，ICH制定的指导原则已被越来越多的国家和企业采用。,我国药品注册管理发展概况,1、2002年10月制定了药品注
2、册管理办法（试行），并于2002年10月1日起施行。药品注册管理办法（试行）施行后，新药审批办法、新生物制品审批办法、新药保护和技术转让的规定、仿制药品审批办法和进口药品管理办法同时废止。 2、2004年7月1日，我国正式施行行政许可法后，药品注册管理办法（试行）已不完全与之相适应，国家食品药品监督管理局于2005年对药品注册管理办法进行了修订，2007年再次修订，现行药品注册管理办法于2007年10月1日起施行。新修订的药品注册管理办法提高审评审批标准，鼓励创新、限制低水平重复，严格药品的安全性要求，强化全程管理，明确药品审评审批标准，健全药品注册的退出机制，更能适应对药品注册工作实现规范化
3、、科学化、法治化、国际化管理的要求。,药品注册分类,（一）中药、天然药物注册分类 2007年10月1日起施行的药品注册管理办法沿袭了2005年的分类法方法，但在具体内容上有所变化。注册分类的主要内容如下： 1未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂 2新发现的药材及其制剂 3新的中药材代用品 4药材新的药用部位及其制剂 5未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂 6未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂，包括： （1）中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病症结合
4、的中药复方制剂等。 （2）天然药物复方制剂，天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。 （3）中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂，中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。,（一）中药、天然药物注册分类,7改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂 这类制剂是指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。 8改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂 9仿制药 是指我国已批准上市销售的中药或天然药物。 上述注册分类16的品种为新药，注册分类7、8按新药申请程序申报。,（二）化
5、学药品注册分类,1未在国内外上市销售的药品 2改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂 3已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 4改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂 5改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂 6已有国家药品标准的原料药或者制剂,（三）生物制品注册分类,1治疗用生物制品注册分类 2预防用生物制品注册分类,药品批准文号与药品注册证号管理,（一）药品注册申请基本类型 药品注册申请主要有新药申请、已有国家标准药品仿制药的申请、进口药品申请、药品补充申请补充申请和再注册申请四类。同时还涉及到进口药品分包装的注册、药品
6、的再注册以及非处方药（OTC）的注册申请等。,（一）药品注册申请基本类型,1新药申请：新药申请指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。已上市药品改变剂型，改变给药途径的、增加新适应症的药品的注册按照新药申请的程序申报。（新！） 对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采取新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。改变剂型但不改变给药途径以及增加新适应症的注册申请，应当有具备生产条件的企业提出，靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。（特！） 2. 仿制药申请（同！）:仿制药申请是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请。生物制
7、品按照新药申请的程序申报。 4、补充申请 6. 药品的再注册:药品再注册是指对药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或进口该药品的注册申请。 7.非处方药（OTC）的申请:申请注册的药品可同时申请为非处方药。,（二）药品批准文号管理,1新药申请中药品批准文号管理 新药通过审批后，有国务院药品监督管理部门发给新药证书，申请人已持有药品生产许可证并具备生产条件的，同时发给药品批准文号。 改变剂型但不改变给药途径以及增加新适应症的注册申请获得批准后发给药品批准文号，不发给新药证书；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。 2仿制药申请中药品批准文号的管理 仿制药通过审批后，由国务院药品监督管理部
8、门发给药品批准文号。 3. 其它：补充申请：国务院药品监督管理部门对药品补充申请进行的审查，发给药品补充申请批件。 再注册：换发药品批准证明文件的，原药品批准证明文件由国家食品药品监督管理局予以注销；增发药品批准证明文件的，原批准证明文件继续有效。,4具有下列情形之一的，由国家食品药品监督管理局注销药品批准文号，并予以公布：（1）批准证明文件的有效期未满，申请人自行提出注销药品批准文号的；（2）按照药品注册管理办法第一百二十六条的规定不予再注册的； （3）药品生产许可证被依法吊销或者缴销的； （4）按照药品管理法第四十二条和药品管理法实施条例第四十一条的规定，对不良反应大或者其他原因危害人体健
9、康的药品，撤销批准证明文件的；（5）依法作出撤销药品批准证明文件的行政处罚决定的；（6）其他依法应当撤销或者撤回药品批准证明文件的情形。 5实施批准文号管理的中药材、中药饮片以及进口中药材的注册管理规定，由国务院药品监督管理部门另行制定。 6对他人已获得中国专利权的药品，申请人可以在该药品专利期届满前2年内提出注册申请。国务院药品监督管理部门按照药品注册管理办法予以审查，符合规定的，在专利期满后核发药品批准文号或进口药品注册证或医药产品注册证。 7单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、进口药品注册证或医药产品注册证，该原料药必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准
10、文号、进口药品注册证或医药产品注册证的，必须经国务院药品监督管理部门批准。,新药注册基本程序,（一）新药临床研究审批程序 1申请人完成临床前研究后，填写药品注册申请表，向所在地省级药品监督管理部门如实报送有关资料。 2省级药品监督管理部门在接到申请人的申请后，所进行的工作包括：（1）对申报资料进行形式审查。 （2）组织对药物研制情况及原始资料进行现场核查。申请注册的药品属于生物制品的，需抽取3个生产批号的检验用样品，并向药品检验所发出注册检验通知 （3）在规定的时限内将审查意见、核查报告及申报资料报送国务院药品监督管理部门，并通知申请人。 3国务院药品监督管理部门收到申报资料后，所进行的工作包
11、括：（1）对省级报送的新药临床研究申请资料，进行审查、受理，发给受理通知书。（2）由审评中心组织药学、医学和其他学科技术人员，对新药进行技术审评，必要时可以要求申请人补充资料、提供药物实样。以药物临床试验批件的形式，决定是否批准该药品进行临床研究。,（二）新药生产审批程序,1申请人完成药物临床试验后，填写药品注册申请表，向所在地省级药品监督部门报送申请生产的申报材料同时向中国药品生物制品检定所报送制备标准品的原材料，及有关标准物质的研究资料。 2省级药品监督管理部门在接到申请人的申请后，所进行的工作包括：（1）对申报资料进行形式审查。（2）组织对临床试验情况及有关原始资料进行现场核查；除生物制
12、品外的其他药品需抽取3批样品，向药品检验所发出标准复核的通知 （3）在规定的时限内将审查意见、核查报告及申报资料报送国务院药品监督管理部门，并通知申请人。,（二）新药生产审批程序,3国务院药品监督管理部门收到申报资料后，所进行的工作包括： （1）进行全面审评，必要时可以要求申请人补充资料。 （2）符合规定的，发给新药证书；申请人已持有药品生产许可证并具备该药品相应生产条件的同时发给药品批准文号。 （3）在批准新药申请的同时，发布该药品的注册标准和说明书。 （4）改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。,我国对下列申请
13、可以实行特殊审批： 1未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂，新发现的药材及其制剂； 2未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品； 3用于治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药； 4治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药； 5省级药品监督管理部门在受理上述所列药品的注册申请后，应当就该申请是否符合特殊审批的条件进行审查并提出意见；国务院药品监督管理部门收到省级药品监督管理局报送的资料和意见后，确定是否对该申请实行特殊审批。,（三）实行特殊审批的新药,新药监测期,1新药监测期时间：新药的监测期根据现有的安全性研究资料和境内外研究状况确定，自新
14、药批准生产之日起计算，最长不得超过5年。 2新药监测期内，其他同品种新药申请的有关规定：在监测期内国务院药品监督管理部门不得批准其他企业生产、改变剂型和进口。 3新药监测期内，其他同品种新药申请有关规定 （1）新药进入监测期时，国务院药品监督管理部门已经批准其他申请人进行药物临床研究的，该申请可以按照药品注册申报与审批程序继续办理；符合规定的，国务院药品监督管理部门可以批准生产或者进口，并对境内药品生产企业生产的该新药一并进行监测。 （2）新药进入监测期时，国务院药品监督管理部门对已经受理但尚未批准进行药物临床研究的其他同品种申请，应当退回申请人；该新药监测期满后，申请人可以提出仿制药的注册申
15、请。 （3）药品生产企业对设立监测期的新药从获准生产之日起2年内未组织生产的，国家食品药品监督管理局可以批准其他药品生产企业提出的生产该新药的申请，并重新对该新药进行监测。 4对监测期内的新药质量与不良反应考察：对监测期内的新药，药品生产企业应当经常考察生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，每年向所在地省级药品监督管理部门报告。有关药品生产、流通、使用或者检验、监督的单位发现新药有严重质量问题、严重或者非预期的不良反应，必须及时向省级药品监督管理部门报告。省级药品监督管理部门接到报告后，应当立即组织调查，并报告国务院药品监督管理部门。,新药注册申请中涉及药品知识产权的规定,1申请者的资
16、料：应对所申请的药物、处方、工艺等，提供在中国的专利及其权属状态说明，并提交对他人专利不构成侵权的声明。药品监督管理部门应当在行政机关网站予以公示。发生纠纷时按照有关专利的法律法规解决。 2已获中国专利的药品：其他申请者在专利满2年内可提出申请；国家食品药品监督管理局在专利期满后可批准生产或进口。 3药品申报中未披露或其他实验数据的保护:对获得生产或者销售含有新型化学成分药品许可的生产者或者销售者提交的自行取得且未披露的试验数据和其他数据，国家药监局自批准该许可起6年内，对其他未经已获得许可的申请人同意，使用其未披露的试验数据的申请不予批准。,三、新药技术转让,（一）新药技术转让相关规定主要内容：1新药技术的转让方是指新药证书的持有者；转让方已取得药品批准文号的，申请新药技术转让时，应当同时提出注销其药品批准文号的申请。2新药进入监测期以后，不再受
