临床药物代谢动力学：绪论

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1、,绪 论,临床药物代谢动力学,1. 掌握临床药物代谢动力学的概念与研究对象 2. 熟悉临床药物代谢动力学的研究内容 3. 了解临床药物代谢动力学的发展史,学习要求：,应用动力学原理和数学公式阐明药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律,概念：,药物代谢动力学 （Pharmacokinetics）,以文字和图表定性描述,以数学模型与公式定量描述,研究机体对药物的作用,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,研究体内药物存在的位置、数量与时间之间的关系,机体对药物的作用：,药物存在的位置、数量与时间之间的关系：,血液中药物的浓度与时间曲线,脑脊液,尿 液,关节腔,肝 脏,？,淋巴液,应用动力学原理

2、和数学公式阐明药物在人体内的过程及人体内药物浓度随时间变化的规律,概念：,临床药物代谢动力学 （ Clinical Pharmacokinetics）,以文字和图表定性描述,以数学模型与公式定量描述,研究人体对药物的作用,1. 临床前研究阶段 2. 临床试验阶段 3. 临床使用阶段,药物研究的阶段性：,1. 临床前研究阶段 药物临床前研究 内容有：合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等方面。,药物研究的阶段性：,掌握药物在动物体内情况，为人体试验提供依据,2. 临床试验阶段 药物临床试验 期临床：临床药理学

3、、人体安全性评价试验及药代动力学试验了解人体对试验药物的处置，即试验的药物在吸收、分布、代谢、消除等方面情况。 期临床：评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。 期临床：验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供依据。,药物研究的阶段性：,了解药物在人体内的情况，为确定给药剂量提供依据,2. 临床试验阶段 上市后的应用研究 期临床：新药上市后由申请人进行的应用研究（扩大的临床试验），考察在广泛使用条件下的药物疗效与不良反应、评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等

4、,药物研究的阶段性：,进一步了解药物在人体内的情况， 为给药剂量的调整提供进一步的依据,3. 临床使用阶段 药物临床使用及研究 临床药代动力学：掌握治疗药物在患者体内的处置情况，即阐明治疗药物的吸收、分布、代谢、排泄等规律和特点，在临床上为个体患者制订安全、有效的治疗方案。,药物研究的阶段性：,掌握药物在具体患者体内的情况， 为个体患者制订安全有效的治疗方案,分类统计、综合分析、获得规律,药物代谢动力学（药动学）：,新药临床前研究 新 药 临 床 试 验 药 物 临 床 使 用,用动物-研究,用正常人-试验,对正常人-研究,用病人-研究,对病人-研究,对“正常人”-研究,对病人-应用及研究,临

5、床药物代谢动力学,第一节,对象 任务 目的,临床药物代谢动力学,临床药物代谢动力学：,对象： 人体（患者、患者个体）。 任务： 1.对药物的安全性和有效性做出评价。 2.结合患者的生理、生化、病理、遗传等内因和药物的理化性质、环境变化、同用药物等外因，必要时通过治疗药物监测进行给药方案的制定和调整。 目的： 在临床上针对具体患者的安全、有效、合理地使用药物。,研究内容：,（一）治疗药物监测（TDM） （二）药物相互作用（DDI） （三）生物利用度（BA）与生物等效性（BE） （四）特殊人群药代动力学 （五）药物转运体与药代动力学 （六）遗传药代动力学 （七）群体药代动力学 （八）新药开发与临床

6、评价 （九）药物效应性作用的影响 （十）综合多因素的应用,研究内容：,（一）治疗药物监测（TDM）： 测定患者体液中的药物浓度，结合药动学、药效学原理，阐述药物浓度与药效的关系，判断药物体内过程的差异变化，是临床个体化给药的重要依据。 指导临床合理用药，拟订合理的给药方案、诊断药物过量中毒、判断患者用药的依从性，提高疗效、避免或减少不良反应。,研究内容：,（二）药物相互作用（DDI）： 几种药物同时使用或前后序贯使用时，药物的理化性质、药动学与药效学参数可能发生变化（有益或有害的变化）。 药动学的变化，药物的吸收、分布、代谢、排泄等受影响时，可改变血药浓度，进而影响作用靶点的药物浓度。 药效学

7、的变化，血药浓度及靶点药物浓度不变，治疗效果也可能改变。,研究内容：,（三）生物利用度(BA)与生物等效性(BE)： BA：药物从制剂中释放、吸收进入全身循环的速度与程度。 BE：不同制剂、品牌、批号的药品，在相同剂量、条件下，药物吸收的速度与程度差异无统计学意义。可替换性？ 可用于药品的疗效预测与质量验证： 新药、新剂型的开发 仿制药的一致性评价 临床用药的安全性与有效性,研究内容：,（四）特殊人群药代动力学： 在生理病理上存在特殊性的人群，新生儿、儿童、老年人、孕妇及患者，因其个体特殊的生理、病理因素影响，药物的吸收、分布、代谢、排泄等与正常人存在显著性的差异。 研究并掌握特殊人群药动学的

8、规律与特点，制订个体化给药方案，提高疗效、避免或减少不良反应。,研究内容：,（五）药物转运体与药代动力学： 药物转运体drug transporter是药物主动转运的载体，可逆浓度梯度转运药物，有饱和性和竞争性，几乎存在于所有的器官，与药物的吸收、分布、代谢、排泄过程密切相关，特别是联合用药时药物相互作用（DDI）的靶点就在于药物转运体。 因此药物转运体对药代动力学、 DDI、不良反应有极大的影响。,研究内容：,（六）遗传药代动力学： 遗传多态性polymorphism能够呈现药物转运体、药物代谢酶、药物作用受体等方面在数量与活性上的差别，是不同种族及同种族的不同个体之间存在药动学及药效学差异

9、的先天因素。 研究遗传多态性，掌握患者基因分型，能够早期发现低代谢者可能的安全性与耐受性变异，制订个体化的给药方案。 乙醇 乙醛 乙酸,肝内的P450,乙醛脱氢酶,乙醇脱氢酶,研究内容：,（七）群体药代动力学： 群体population指研究目的所确定的对象总体 群体药动学（PPK）指药动学的群体分析法，是运用药动学原理和统计学方式研究某一群体药动学参数的分布特征,即群体典型患者的药动学参数和群体中存在的变异性，是依据固定效应与随机效应方面的多因素对群体患者固有的药动学差异进行描述。 固定效应（确定性变异）：参数的平均值，包括年龄、身高、体重、性别、种族、肝肾功能、疾病状况和用药史、合并用药、

10、烟酒等对药物体内过程的影响。 随机效应（随机性变化）：个体间或个体自身变异，不同患者、不同实验者、实验方法、患者自身随时间的变异。,研究内容：,（八）新药开发与临床评价： 临床药动学在药物临床评价的作用越来越显要，上市后在临床阶段被淘汰的药物有40%是由于药动学方面的原因。 美国 FDA在2006年提出了期临床试验的概念，在完成临床前研究与进入期临床试验之前,允许新药研制者对少量人群使用微剂量进行药物试验。 临床药动学在新药临床前筛选与药物临床评价中的作用都将是非常的重要。,研究内容：,（九）药物效应性作用的影响： 药物使用后，对其它生理物质代谢或效应的影响。 肝肾功能是调整药物给药剂量的重要

11、依据 肝功能异常：主要经肝代谢的药物调整给药剂量 肾功能异常：主要经肾排泄的药物调整给药剂量,肝肾功能与用药：,二甲双胍,肝脏,原形排出,其它途径,肾脏,体内不降解,不代谢,肾功能正常 肝功能异常,？,用 药,患者,肝肾功能与用药：,二甲双胍,肝脏,原形排出,其它途径,肾脏,体内不降解,不代谢,肾功能正常 肝功能异常,？,用 药,药 理 作 用,增加胰岛素敏感性,抑制,糖异生,患者,糖异生： 三碳化合物乳酸、丙酮酸、甘油和某些氨基酸合成葡萄糖,乳酸,肝功能正常者才允许使用 二甲双胍,肝功能不正常者不允许 使用二甲双胍,研究内容：,（十）综合多因素的应用： 在临床实践中，具体的患者会同时存在多种

12、的影响因素，因此临床药师必须全面掌握患者的各种情况(甚至是不能想象的因素),才能真正做好工作。 在使用多种药物：酶诱导剂、酶抑制剂 用药依从性问题：多服、漏服、少服,研究内容：,异烟肼（酶诱导剂？ 酶抑制剂？）：,P37？,异烟肼： 可加强香豆素、某些抗癫痫药、抗胆碱药、降压药、三环抗抑郁药等的作用 新编药物学第16版P116,第二节,发 展 史,临床药物代谢动力学,P4,（一）启蒙发展阶段 基本概念、基本理论阶段（1800-1960） （二）活跃发展阶段 计算机及高效分析仪器应用的推动，开始进入应用阶段（1960-1980） （三）飞跃发展阶段 分子水平、基因水平技术的应用（1980-,发展

13、史：,1841：发现药物在体内存在代谢过程 苏格兰学者Alexander Ure证实： 苯甲酸(口服)马尿酸(排泄)，推测代谢过程有尿素参与 药物代谢（drug metabolizing process） 又称：生物转化（biotransformation）,（一）启蒙发展阶段：,1841：发现药物在体内存在代谢过程（生物转化） 苏格兰学者Alexander Ure证实： 苯甲酸(口服)马尿酸(排泄)，推测代谢过程有尿素参与,（一）启蒙发展阶段：,1910：发现代谢酶 Battelli和Stern在研究乙醇氧化发现： 氧化过程有乙醇脱氢酶参与 还原、水解、结合等,（一）启蒙发展阶段：,1911

14、：发现种族差异 Hatcher在不同动物上研究洋地黄的消除率，发现： 兔鼠猫，证明洋地黄的体内消除速率存在种属差异性 1913：奠定非线性药动学理论基础 德国学者Michaelis及Menten提出米氏方程式描述酶药动学 酶促反应速度与底物浓度的关系： VS v = Km + S v : 反应初速度 （微摩尔浓度变化/min) V : 最大反应速度 （微摩尔浓度变化/min S : 底物浓度 （mol/L) Km: 米氏常数 （mol/L),（一）启蒙发展阶段：,1919：发现人的个体差异 Pardee发现不同患者的消除速率差别很大： 以轻度中毒症状为指标，研究洋地黄酊剂人体消除速率 1924

15、：确定房室模型的基础 瑞典学者Widmark提出： 描述药物从体内消除 的第一个数学方程式，提 出开放式一室模型药物的 分布与消除特点（单室模 型水箱理论）,（一）启蒙发展阶段：,（一）启蒙发展阶段：,确定药物消除的0级与1级动力学理论 1929 Gold：以减慢心房颤动患者的心室率为指标，研究洋地黄的消除曲线，发现洋地黄不是按固定量而是恒定比值的消除 1932 Widmark发现： 乙醇按照0级 动力学特征消除 (固定量消除),（一）启蒙发展阶段：,（一）启蒙发展阶段：,提出肾清除率（Renal clearance）概念 1929 Moiler 清除率是设计合理的长期给药方案时的最重要药代动

16、力学参数 单位时间内有多少毫升血中的药物被清除 正确估算药物从体内消除速度的唯一参数 给药速度 = CL Css,（一）启蒙发展阶段：,提出表观分布容积（Apperant Volume of distribution）概念 1934 Dominguez 假设药物在体内各组织和体液中均匀分布时，药物分布所需要的空间，常以L/kg表示 估计药物分布在血浆还是组织中 5Lc血浆 1020Lc全身体液 大于40Lc组织器官,多室模型理论的奠基 1937 瑞典学者Teorell提出： 以二室模型分析血浆与组织中的药物浓度的药动学理论,（一）启蒙发展阶段：,1945：提出生物利用度（Bioavailability）概念 药物吸收进入血液循环的速度和程度,即吸收速度和吸收程度，是评价药物制剂内在质量的一个可靠参数，因为反映了生物等效，也称生物有效度，衡量了在机体内的有效性,（一）