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1、灭菌制剂与无菌制剂,教学内容,第一节 概述 第二节 灭菌与无菌的相关技术及理论 第三节 注射剂 第四节 输液 第五节 注射用无菌粉末 第六节 眼用(液体)制剂,第一节 概述 （灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类;要求）,相关概念： 灭菌与无菌制剂：主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。 灭菌(sterilization)：应用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。 灭菌法(the technique of sterilization)：杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术。,无菌(sterility)：指在任一指定的物体、介质或环
2、境中，不得存在任何活的微生物。 无菌操作法(aseptic technique)：指在整个操作过程中利用或控制一定的条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。 防腐(antisepsis)：用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称防腐剂或抑菌剂。 消毒(disinfection)：用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质消毒剂。,灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类,1、药物制剂分类 按给药途径：无菌制剂和非规定无菌制剂(即限菌制剂)。 按除去活微生物的制备工艺：无菌制剂分灭菌制剂和无菌制剂。 广
3、义上，无菌制剂和非无菌制剂都规定有染菌的限度，前者要求不得检出活菌，后者限制染菌的种类与数量。,2、定义 灭菌制剂：指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。 无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。,3、灭/无菌制剂的种类 注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等； 眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂等； 植入型制剂：植入片等； 创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂、气雾剂等。 手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡等。,第二节 相关技术(及理论),五、灭菌与无菌技术,七、冷冻干燥技术,六、空气净化技术,二、过
4、滤技术,四、渗透压调节技术,一、水处理技术,三、热源的除去技术,制药用水:(饮用水)、纯化水、注射用水、灭菌注射用水。 (1)饮用水：制药用水的原水，用于药材的漂洗、制药用具的初/粗洗。 (2)纯化水：为原水 经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。用作配制普通药物制剂的溶剂或试验用水；药材的提取用溶剂；普通制剂制备器具的精洗；不得用于注射剂的配制。 (3)注射用水：为纯化水经二重蒸馏所得的蒸馏水，是配制注射剂、输液、眼用制剂用的溶剂及其容器的精洗。 (4)灭菌注射用水：为注射用水经灭菌所得的水，应无菌、无热原。主要用于(临床)注射用无菌粉末的溶剂或注射剂
5、的稀释剂。,1.灭菌制剂工业的制药用水,一、水处理技术,2、注射用水的质量要求 符合蒸馏水的检查项目（中国药典）：氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定； 除按蒸馏水检查符合规定外，如pH应为5.0-7.0，氨含量不超过0.00002%； 还必须通过热原检查规定，质检合格后收集，70以上&循环保温密封保存，并规定应于制备后12h内使用，防止微生物、微粒的再次污染。,原水处理：自来水粗过滤细过滤电渗析或反渗透装置阳离子树脂床脱气塔阴离子树脂床混合树脂床 纯化水,蒸馏法制备：多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机贮水器(70)注射用水臭氧杀菌灭菌注射用水,
6、3、注射用水的制备,掌握各种滤材/滤器的特点与适用范围 过滤作用：依靠截介质的拦截作用,使目标固液分离的过程 过滤方式： 【介质过滤】 表面过滤颗粒被截留在介质表面上 深层过滤颗粒被截留在介质孔道内 【滤饼过滤】 (1)影响过滤的因素 液体的流动遵循 Poiseuile公式：V= Pr4t/8L 影响滤速（vV/t）的因素：P，v；r，v；S，v； ，v；L，v 增加滤速的方法： 加压或减压； 升温； 预滤；使杂质颗粒变粗；加助滤剂 等。,二、液体的过滤技术,过滤介质与助滤剂,常用滤材（过滤介质）： 滤纸(普通和分析用滤纸） 脱脂棉(口服液体过滤) 织物(精滤前的预滤，或注射剂脱碳过滤) 烧结
7、金属(注射剂初滤) 多孔塑料(1、5、7m，其中1m可用于注射剂过滤) 垂熔玻璃(广泛用于注射剂过滤) 多孔陶瓷(主要用于注射剂精滤) 微孔滤膜(主要用于注射剂精滤和除菌过滤),助滤剂：指某种质地坚硬的，能形成疏松滤渣层的一种固体颗粒。常加入滤浆中或制成糊状物铺于过滤介质表面，作用是减少过滤的阻力。 常用的助滤剂： 硅藻土(主要成分二氧化硅)； 活性碳(有较强的吸附热原和微生物的能力，能吸附生物碱类药物)； 滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性的挥发油和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体)； 纸浆(有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多)。,(3)过滤器/装置 P175,普通漏斗(玻璃和布
8、氏) 垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃漏斗、滤器和滤棒) 3号常压过滤；4号减压或加压过滤；6号用于无菌过滤； 使用完毕用水抽洗，并以1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡处理。 砂滤棒(硅藻土滤棒-高粘；多孔素瓷滤棒-适于低粘度滤液)粗滤,垂熔玻璃滤器,板框式压滤机(多用于注射剂预滤),微孔滤膜过滤器(精滤),理化性质：热稳定性和化学性能稳定。 膜材质：纤维酯膜(醋酸酯;硝酸酯;混合酯)、尼龙(聚酰胺)膜、聚四氟乙烯膜 用途：注射剂精滤和除菌过滤 优点：孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，不易泄漏；滤速快；滤膜无介质的迁移；一次性，无交叉污染。 缺点：易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。,压滤器 ：加压；减压 其他，如
9、超滤装置、钛滤器、多孔聚乙烯烧管过滤器等。 在注射液生产中，一般采用二级过滤： 预/粗滤(砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框式压滤机或预滤膜) 精滤(滤膜)。,热原（pyrogens） ：注射后能引起人体特殊致热反应的物质，是微生物的代谢产物。 产生来源：大多数细菌（革兰氏阴性杆菌致热能力最强）、霉菌、病毒。 组成：热原= 内毒素 =【脂多糖 +磷脂+蛋白质】 致热反应：产生发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。,三 、热原的去除技术,热原的性质,(1) 耐热性：601h无影响，100不降解，在通常注射剂的热压灭菌中热原不易被破坏！干热：1
10、80200h、20060min、2503045min或6501min可使热原彻底破坏。 (2) 滤过性：体积15nm之间，一般滤器均可通过，但活性炭可以吸附热原。 (3) 吸附性：可被活性炭吸附 (4)水溶性 (5)不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水。 ()其它 能被强酸强碱、强氧化剂、某些表面活性剂、超声波破坏。,热原的主要污染途径,(1)注射用水：是热原污染的主要来源； (2)原辅料； (3)容器、用具、管道与设备等； (4)制备过程与生产环境； (5)输液器具。,一切皆有可能！,热原的去除方法,(1)高温法；250，30min以上。 (2)酸碱法；重铬酸钾硫酸
11、清洗液或稀氢氧化钠液。 (3)吸附法：针剂用活性碳，用量为0.05-0.5%(w/v)。 (4)多重蒸馏法:多效蒸馏水器 (5)离子交换；10%的#301弱碱性阴离子交换树脂和8% #122弱酸性阳离子交换树脂。 (6)凝胶过滤法；二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)。 (7)反渗透法；三醋酸纤维膜。 (8)超滤法；3.015nm超滤膜。 其他方法如二次以上湿热灭菌，或适当提高灭菌温度和时间，以及微波等。,四、等渗调节技术,1.定义 (1)等渗溶液(isoosmotic solution)： 系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。 0.9%氯化钠；5%葡萄糖溶液 (2)等张溶液(isoto
12、nic solution)： 系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。如，10%的甘油、0.9%的氯化钠溶液。,2.渗透压的测定与调节,低渗溶液红细胞破裂，溶血现象 高渗溶液红细胞萎缩. 注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激性或溶血等。 IM可耐受0.53个等渗度的溶液，静脉输液要求等渗，脊髓腔内注射必须调节至等渗! 常用的渗透压调节方法： 冰点降低数据法； 氯化钠等渗当量法。,(1)冰点降低数据法 一般情况下，血浆冰点值为-0.52，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到-0.52，即与血浆等渗。 W=(0.52-a)/b 式中，W为配制等渗溶液需加入等渗调节剂的百分含量；
13、 a为药物溶液的冰点下降度数； b为用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数。,P180例2： 配制2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。 查表可知，2%的盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度数a=0.122=0.24；1%氯化钠溶液的冰点下降度数b=0.58，代入上式得： W=(0.52-0.24)/0.58=0.48% 即配制2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，需加入氯化钠0.48g调节等渗。,(2)氯化钠等渗当量（E）法 系指与1g药物呈等渗的氯化钠的质量。 例 配制2%的盐酸麻黄碱溶液200ml，欲使其等渗，求需加入的氯化钠或葡萄糖的量。 查表可知，1g盐酸麻黄
14、碱的氯化钠等渗当量0.28；无水葡萄糖的氯化钠等渗当量0.18，则： 氯化钠的量=0.92-22000.28=0.68g 葡萄糖的量=0.68/0.18=3.78g, 或=(5%/0.9%)0.68=3.78g 即配制2%的的盐酸麻黄碱溶液200ml，需加入氯化钠0.68g或无水葡萄糖3.78g调节等渗。,计算公式,X0.009VEW w（0.9 C1E1 C2E2）V 100 P181 例3,3. 等张调节,在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血。 等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗！ 在新产品的试制中，即使所配的溶液为等渗溶液，为了安全用药，亦应进行溶血试验，必要时加入氯
15、化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。,药剂学中灭菌法的分类：,五、灭菌与无菌技术 P181,1、干热灭菌法（A；B） A：干热空气灭菌法：指用高温干热空气灭菌的方法。 (1)干热灭菌条件：一般规定为160-170，2h；170-180，1h；250 ,45min（从灭菌物品全达到特定温度后开始计时；干热灭菌柜/隧道灭菌系统)。 (2)适用范围：耐高温的玻璃和金属制品以不允许湿气透的油脂类(如油性软膏基质、注射用油等) 耐高温的粉末化学药品等的灭菌。 (3)缺点：在干燥状态下，热穿透力弱，温度不易均匀，由于灭菌温度过高，不适用橡胶、塑料及大部分药品。,（一）物理灭菌技术,B：火焰灭菌法：指用火焰直接灼
16、烧灭菌的方法。 适用范围：此法灭菌迅速、可靠、简便，适用于耐火焰材质(如金属、玻璃及瓷器等)的物品与用具，不适合于药物。 高速风灭菌法： 应用的风速为30-80m/s，风温度高为190。2ml的安瓿注射液应用此法灭菌（由于降低了安瓿周围的滞流层的厚度，能于短时间内使安瓿内液体迅速升至高温，呈现显著灭菌效果）。,2、湿热灭菌法,定义：指用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。 优点：由于蒸气比热大，穿透力强，容易使蛋白变性，故灭菌效率高，操作简便。是应用最广泛的一种灭菌方法。 类别：A：热压灭菌法；B:流通蒸气灭菌法；C：煮沸灭菌法；D:低温间歇灭菌等 应根据药品性质进行选用合适的方法。,（1）热压灭菌法（掌握） 定义：指用高压饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法。 本法一般公认为最可靠的湿热灭菌法。 灭菌条件：热压灭菌所需的温度及与温
