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1、肌萎缩侧索硬化症 Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) 武汉大学中南医院 黄朝云,概论,肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种进行性运动神经元变性疾病，常在病后35年内死亡。多数国家ALS的患病率为510万710万，高的可达4010万，太平洋关岛地区为该病的高发区，我国尚无较准确的统计资料。 发病年龄（成人型）2080岁，平均57岁，男患者倍于女性。约510的ALS为家族性，称为家族性肌萎缩侧索硬化症（FALS），多呈常染色体显性遗传，亦有少部分呈常染色体隐性遗传。,肌萎缩侧索硬化由于起病隐匿常有早期诊断困难。由于本病研究的深入，临床药物治疗和临床药物试验的开展，对
2、本病的早期和正确诊断已成为必不可少。世界神经科联盟于1994年在西班牙首次提出肌萎缩侧索硬化的诊断标准，1998年春又对诊断标准进行了修订。,概论,我国神经科分会组织全国部份专家于1999年夏、秋分别于北京和珠海对ALS的诊断标准进行了两次讨论，参照世界神经科联盟的意见提出了下列诊断标准。,诊断,世界神经病学联盟关于ALS的诊断标准为： (一)必需具备 1、临床、电生理或神经病理检查有下运 动神经元变性的证据； 2、临床检查有上运动神经元变性的证据； 3、神经症状和体征从一个区域向另一个 区域逐步发展的病史或查体证实。,(二)不应该有： 1、可由其它疾病过程可以解释的下运动 或上运动神经元变性
3、的电生理改变。 2、可由神经影像学证实的其他神经疾病 解释的临床和电生理体征。,上运动神经元变性的症状和体征为： 1、假性延髓麻痹：如情感不易控制、强迫性呵欠、口鼻反射亢进 2、肌张力增高 3、病理腱反射和病理征阳性：如下颌反射亢进、肌阵挛、咽反射亢进、Hoffman阳性和伸性足反射 下运动神经元变性特征为： 肌无力、萎缩和肌索颤动。,下运动神经元损害的电生理诊断标准为： (1)失神经支配的体征，如纤颤电位和正 相尖波； (2)慢性部份性失神经支配体征：如运动 单位时程延长，高振幅，多相不稳定 性频率以及募集现象减退。,中国ALS的诊断标准为： (一)肯定ALS：在三个区域有上运动及下 运动神
4、经元损害的体征(包括脑干， 臂丛，躯干，腰骶段肌肉) (二)拟诊ALS：在二个区域有上运动及下 运动神经元损害体征，伴有上运动神 经元损害并向上端发展，或在下运动 神经元损害基础上出现上运动神经元 损害体征。,(三)可能ALS：在一个区域有上运动及 下运动神经元损害体征或在23个 区域有上运动神经元体征，如单纯 ALS。 (四)怀疑ALS：23个区域的下运动神 经元损害体征，例如进行性肌萎缩 和其他运动综合征。,下列特征支持ALS诊断： 1、一处或多处有肌索颤动 2、肌电图提示神经元性损害 3、运动和感觉神经传导速度正常，但远端运动传导潜伏期可以延长,ALS不应有下列症状和体征： 1、感觉障碍
5、体征 2、括约肌功能障碍 3、视觉障碍 4、植物神经功能障碍 5、帕金森病 6、Alzheimer病 7、类ALS综合征,ALS需与下列疾病鉴别： 1、延颈髓脊髓空洞症 2、颈椎病 3、良性远端手肌萎缩症 4、下运动神经元综合症 1) PMA （进行性肌萎缩） 2)运动轴索性周围神经病 3)副瘤性运动神经病 4) Hodgkins Syndrome 5)Post-Polio Syndrome 6)单纯性肌萎缩,病因,1 病毒感染学说 2 中毒学说,病因,3 自身免疫学说 早在60年代就发现ALS患者血及脑脊液中免疫球蛋白的异常增高。近期Duarte等还发现病人血清单克隆免疫球蛋白较正常人明显升
6、高。Zavalishin等也证实ALS病人的血清及脑脊液中有抗神经元结构成份的抗体存在，且脑脊液中的含量高于血清。目前研究较多的是ALS与抗神经节苷脂抗体间的关系，报道约1015ALS患者存在有此抗体，这些患者多为下运动神经元受损明显的患者，且研究显示此抗体滴度似乎与病情严重程度有关，但不能证实ALS与抗体的因果关系。,新近还发现ALS病人血清中尚有抗钙通道抗体存在。实验证实了ALS病人血清中存在抗电压依赖性钙通道的抗体，此抗体不仅能影响电压依赖性钙通道，还能改变激动剂依赖性钙通道及钙依赖性神经递质的释放。 在细胞免疫方面，亦有报道ALS患者CD3、CD8及CD4CD8比例异常，但对此方面尚无
7、统一的结论。,病因,4 兴奋性氨基酸（EAA）学说 检测ALS病人脑组织中谷氨酸含量明显下降，但脑脊液中谷氨酸及天门冬氨酸的水平升高，ALS病人脑组织的突触小体中谷氨酸也有下降，这些发现提示EAA可能与ALS发病有关。Volterra等在体外培养的大鼠皮层星形细胞中，发现氧自由基可抑制谷氨酸摄入，他认为活性氧自由基的形成和EAA系统功能失调在ALS的神经元损伤方面起着重要的作用。,病因,病因,5 遗传学说 目前对遗传学说的研究较为广范和深入，其中包括了核酸异常学说。Siddiqe等以微卫星DNA标记对6个FALS家系进行遗传连锁分析，将FALS基因定位于21号染色体长臂（21q22.122.2
8、）。已确认此区主要包括了SOD1、谷氨酸受体亚单位GluR5、甘氨酰胺核苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶四种催化酶基因，现今认为FALS的发病与SOD1基因突变关系密切。,病因,转基因鼠的培育成功更进一步证明了SOD1基因突变为FALS的致病基因，Gurney等将人类FALS突变的SOD1基因转移至鼠，这些转基因鼠在第34个月开始出现类似人类ALS的症状，并在四周内死亡。病理检查发现，受累小鼠的脊髓内运动神经元广泛缺失，而非运动神经元受累轻微，这与人类ALS病理特征相似。从而肯定了小鼠运动神经元的损伤与SOD1基因突变的关系。,病因,SOD1基因突变所致的细胞毒性作用可能与SOD1酶不稳定
9、性有关，此可加速体内毒性物质的聚积，并可能产生对神经细胞的高亲和力，从而加重对神经细胞的损害。但此不足以解释运动神经元损害以及中年后发病等等。有人提出SOD1基因突变致基因产物的结构改变，使之产生新的蛋白功能，即所谓的“功能的获得”（gainoffunction）理论。,病因,另外，近年来对神经微丝与ALS发病间的研究正逐渐受到重视。Hirano等曾指出，无论是散发性或家族性ALS的神经元胞体及轴索内均有神经微丝的蓄积。Lee等动物实验表明神经微丝轻链基因点突变时，可复制出人类ALS的临床病理特征。,病因,综上所述，虽然ALS的病因有多种学说，但任何一种都不能很好解释ALS的发病特点，可能是几
10、种因素的综合作用，亦不能排除还有其它因素作用。新近研究揭示出SOD1基因突变与FALS间的联系最具振奋性，为最终揭示ALS病因提供了线索。,治疗,策略：阻碍运动神经细胞的退化与凋亡。 利鲁唑（Riluzole）， 1995年，美国FDA批准，谷氨酸拮抗剂。它是第一种用于治疗肌萎缩性侧索硬化的药物。防止突触释放有害的谷氨酸盐，并有抗炎作用，可延续患者的生命。 肌酸、VitE、VitC及辅酶Q10也有辅助作用，常与利鲁唑合用。 实验证明Arimoclomol可以提高热休克蛋白的水平，从而保护神经细胞的功能，使ALS延长生命。,核酸及生物技术 Antisense与RNA技术可以治疗由环孢霉素所致的细
11、胞死亡，同时能灭活神经母细胞瘤中突变的SOD1的活性，提示可以治疗ALS。 基因治疗 运用病毒载体技术可将一些神经营养因子输入脊髓中受损的运动神经细胞，延长ALS的生命，这在实验小鼠上已得到证实。Mazzini等在ALS患者中采用自体骨髓干细胞注入脊髓中，方法安全有效。 神经营养因子(BDNF)、血管内皮细胞生长因子很有希望。,治疗,在改善肌萎缩性侧索硬化患者的生活质量方面可使用物理疗法，言语治疗，吞咽治疗，呼吸锻炼和职业治疗等；药物治疗是阻止肌萎缩性侧索硬化发展的支柱。,治疗,研究方向,新的研究方向是要了解肌萎缩性侧索硬化的进程和引起选择性运动神经元衰退的各种机理。研究的目标是要找到有效的方
12、法停止导致细胞死亡的进程。另一个研究目标是研究SOD1突变如何导致神经元的破坏和自由基的作用。在肌萎缩性侧索硬化患者中发现了过量的自由基。,凋亡是该疾病的普遍特征。研究人员正在研究该问题，能使人体去掉不再需要的细胞，找到肌萎缩性侧索硬化的治愈方法。 在体内的必需的细胞和细胞死亡的维持之间存在着平衡。它由营养因子控制。通过了解这个过程和发现什么会引起凋亡，研究人员能够发现停止肌萎缩性侧索硬化进程的方法。,研究方向,对肌萎缩性侧索硬化的生物标记的鉴定也花费了大量的研究时间。一旦发现这个标记能够导致肌萎缩性侧索硬化的早期检测和诊断试验的发展，将是重要的突破，并将作为对医师有价值的工具服务，并且将提供跟踪新治疗剂作用的方法，以及监视这种疾病发展的方法。,研究方向,美国国家健康研究院(NIH)的国家神经疾病和卒中(NINDS)研究所已开始对患有肌萎缩性侧索硬化的家庭进行研究。这样的家庭缺少SOD1突变，确定引起疾病的额外的基因。作为研究的一部分，研究人员也希望鉴别使人感染偶然发生肌萎缩性侧索硬化的起源的危险因素。,研究方向,谢 谢 ！,
