药理学：抗心律失常药

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1、抗心律失常药 Antiarrhythmic drugs,心律失常：是心动节律和频率的异常，是一类严重的心脏疾病。 心律失常对循环的影响： 1. 心率变化：心动过速舒张期短冠脉供血； 心动过缓心搏量外周重要脏器供血； 2. 心动规律变化：房室收缩不协调、传导阻滞等心室充盈量 3. 心脏收缩功能丧失：房颤心室舒张期充盈量心搏量； 室颤功能上等于停搏。,心肌组织的电生理特性,兴奋性,自律性,传导性,静 息 电 位 水 平,阈 电 位 水 平,引起0期去极化的离子通道性状,4期自动除极的速度,最大舒张电位的水平,阈电位水平,结构因素,生理因素,动作电位0期除极速度和幅度,邻近部位膜的兴奋性,电生理 特

2、性,心脏与心电图,慢反应细胞,按动作电位特征 可分为两大类： 心房肌 快反应细胞 心室肌 浦肯耶细胞 慢反应细胞 窦房结 房室结,反映在左右两心房的去极化过程,代表左右两心室去极化过程的电位变化,反映心室复极（心室肌细胞3期复极）过程中的电位变化,房室传导时间,代表心室开始兴奋去极到完全复极到静息状态的时间,代表心室各部分心肌细胞均处于动作电位的平台期,心电图,心肌细胞动作电位,动作电位的5个时相 0相：细胞兴奋时， Na通道（Ca2+ 通道）开放， Na （ Ca2+）大量内流，引起除极。膜电位负 正。 1相：快速复极初期，由于K外流、Cl内流，膜电位迅速下降。 2相：缓慢复极期，平台期，K

3、缓慢外流和Ca2+缓慢内流所致。 3相：快速复极末期，由K快速外流引起。 4相：复极完毕。,快反应电位,窦房结细胞动作电位,慢反应电位：,6,4相：电位变化引起博电流激活，膜除极至-50mv, ICa （T型）、（L型）相继被激活，引起新的动作电位。,I k外流 ICa内流,(2)动作电位产生机制 0期： 阈电位 Threshold Potential (约为-70mV) Na+内流，形成快钠内向电流 INa 再生性循环 Regenerative Cycle,Na+通道特征： a.激活、失活、复活快，故又称快Na+通道 Fast Na+ Channel 快反应细胞 Fast Response

4、Cells 快反应电位 Fast Response Potential b.对Na+具高度选择性 c.电位依从性，TP-70mV d.可被Tetrodotoxin(TTX)阻断,1期： Na+内流停止 短暂的K+外向电流, 瞬时性外向离子电流，Transient Outward Current, Ito,2期： 内向电流(Ca2+内流为主和微弱的Na+内流) K+外向电流（IK）,Ca2+通道特征： 激活、失活、复活慢，故又称慢Ca2+通道 Slow Ca2+ Channel 对Ca2+具有相对选择性 电位依从性：TP-40mV 可被Mn2+和多种Ca2+阻断剂阻断,3期： Ca2+通道完全失

5、活 K+外流逐渐递增，再生性K+外流 Regenerative K+ Outward Current,4期： 钠钾泵Na+-K+ Pump 钠钙交换Na+-Ca2+ Exchange 钙泵Ca2+ Pump,自律细胞的跨膜电位及其离子机制,窦房结,浦肯野细胞,窦房结细胞,IK If 激活,ICa（T）激活,ICa（L）激活,浦肯耶细胞,If 激活 IK ,17,二、 心律失常发生机制,（一）冲动形成障碍 1.异位节律点自律性异常 2. 后除极和触发活动 （二）冲动传导障碍 1. 传导减慢、传导阻滞 2. 折返激动,18,(一）冲动形成异常,1、异位节律点自律性增高 正常情况下，窦房结自律性最高

6、，控制全心的活动。心房传导系统、房室结、浦肯野纤维为潜在起搏点。 窦房结功能降低，或潜在起搏点的自律性增高，均可导致冲动形成异常，出现心律失常。 心房肌、心室肌静息电位水平减小到-60mV以下时，也可出现自律性，引起心律失常。,19,自律性增高： 自律细胞4相自动除极加快 最大舒张电位负值减小（上升） 阈电位负值增大（下降）,20,（一） 冲动形成异常,2、后除极与触发活动 后除极(after depolarization)：在一个动作电位中继0相除极后所发生的除极，其频率较快，振幅较小，呈振荡性波动，膜电位不稳定，容易引起异常冲动发放，产生触发活动 根据后除极发生的时间不同，可将其分为 早后

7、除极（early after depolarization, EAD) 迟后除极(delayed after depolarization, DAD),21,早后除极：发生在完全复极之前的2或3相中，主要由于Ca2+内流增多所引起。由于APD过度延长引起 迟后除极：发生在完全复极之后的4相中，是细胞内Ca2+过多，诱发短暂Na+内流所致。 触发活动：由一次正常的动作电位所触发的后除极并触发一次新的动作电位而产生持续性快速性心律失常。,早后除极与触发活动,22,（二）冲动传导异常,1、单纯性传导障碍：包括传导减慢、传导阻滞，如房室结传导或房室束支传导阻滞。由于房室传导主要由副交感神经控制，因此，

8、一些房室传导阻滞可采用阿托品纠正。 2、折返激动(reentry),23,折返激动 一次冲动经环形通路返回原处而再次激动并继续向前传导的现象,24,促成折返的形成因素,心肌组织在解剖上存在环形传导通路 在环形通路的某一点上形成单向传导阻滞，使该方向的传导中止，但在另一个方向上，冲动仍能继续传导 回路传导的时间足够长，逆行的冲动不会进入单向阻滞区的不应期 邻近心肌组织ERP长短不一,25,冲动的折返途径可能限定在非常小的心肌组织区域，如房室结或邻近心肌，也可发生在包括心房或心室壁的大部分区域。 单个折返 早搏；连续折返 心动过速、扑动；多个微型折返 颤动 凡能消除单向传导阻滞（改善传导）或使其变

9、为双向传导阻滞（加强传导抑制）以及延长ERP的药物均可消除折返，具有抗心律失常作用,26,折返传导通路的形成,抗心律失常药的基本电生理学作用机制： （针对起源异常：） 1 降低自律性： 促进3相K+外流-增加最大舒张电位-使其远离阈电位-自律性 抑制快反应细胞4相Na+内流-降低4相去极斜率- 自律性 抑制慢反应细胞4相Ca2+内流-降低4相去极斜率- 自律性 2 减少后除极与触发活动： 早后除极：Ca2+内流所致钙拮抗药 迟后除极：细胞内Ca2+过多 和短暂Na+内流 -钙拮抗药 + Na+通道阻滞药,（针对传导异常）： 3 改变传导速度： 增强膜反应性改善传导取消单向传导阻滞- 折返激动；

10、 苯妥英钠: 促K+ 外流-最大舒张电位-与阈电位距离-传导； 减弱膜反应性-减慢传导-使单向传导阻滞变为双向传导阻滞- 折返激动 ； 奎尼丁：抑制Na+内流-Vmax-传导 4 延长或相对延长有效不应期 (使ERP/APD比值) ERPAPD -（绝对延长） 奎尼丁：抑制Na+通道-恢复重新开放的时间延长-冲动将有 更多机会落入ERP中-消除折返； ERPAPD -（相对延长） 利多卡因：促进K+外流 抑制Na+内流APD缩短，相对延长ERP,抗心律失常药物的基本作用机制,降低自律性,减少后除极,消除折返,降低动作电位4相斜率,提高动作电位的发生阈值,增加最大复极电位,减少迟后除极：钠通道、

11、钙通道阻滞药,减少早后除极：缩短APD的药物,改变传导性,延长有效不应期,延长动作电位时程,相对延长ERP 绝对延长ERP ERP均一化,加快传导，取消单向阻滞 减慢传导，变单向阻滞为双向阻滞,降低相斜率,提高阈电位,增大最大舒张电位,延长动作电位时程,降低自律性的四种方式,正常动作电位,药物作用后,如何才能减少异位起搏活动、消除折返？,阻滞钠通道 拮抗心脏的交感效应 调节钾通道，适度延长有效不应期 阻滞钙通道,抗心律失常药物分类,I类：钠通道阻滞药 II类：肾上腺素受体阻断药 III类：延长动作电位时程药 IV类：钙通道阻滞药,抗心律失常药分类,类：钠通道阻滞药 a：适度阻滞钠通道，降低动作

12、电位0相上升速率，不同程度 抑制心肌细胞膜 K+、Ca2+通透性，延长复极过程。 奎尼丁、普鲁卡因胺 b：轻度阻滞钠通道，轻度降低动作电位0相上升速率，促进K+外流，降低自律性，缩短或不影响动作电位时程。 苯妥英钠、利多卡因 c：明显阻滞钠通道，显著降低动作电位0相上升速率和幅度，减慢传导性的作用最为明显。普罗帕酮、氟卡尼,类：肾上腺受体拮抗药 阻断心脏受体，抑制交感神经兴奋所致的起搏电流、钠电流和L-型钙电流增加，表现为减慢4相除极速率而降低自律性，降低动作电位0相上升速率而减慢传导性。普萘洛尔 类：延长动作电位时程药 抑制多种钾电流，延长APD和ERP，对动作电位幅度和去极化速率影响小。胺

13、碘酮 类：钙通道阻滞药 抑制L-型钙电流，降低窦房结自律性，减慢房室结传导。维拉帕米、地尔硫卓,类：钠通道阻滞药,a：适度阻滞钠通道，降低动作电位0相上升速率，不同程度 抑制心肌细胞膜 K+、Ca2+通透性，延长复极过程。 代表药物：奎尼丁、普鲁卡因胺,奎尼丁(quinidine),源于茜草科植物金鸡纳树皮中的生物碱，为抗疟药奎宁（左旋）的光学异构体（右旋），二者作用相似，但奎尼丁对心脏作用较奎宁强5-10倍，故用于抗心律失常。,奎尼丁(quinidine),药理作用 自律性：降低（快反应细胞） 传导性：减慢（快反应细胞） APD和ERP：延长 对ECG的影响：使Q-T间期延长和QRS波增宽

14、对血流动力学的影响：负性肌力作用 对植物神经的作用：抗胆碱作用、阻断外周 血管-受体作用,奎尼丁对心室肌动作电位、单极电图（中）及ERP、APD影响的模式图 为正常情况 给奎尼丁后情况,奎尼丁(quinidine),体内过程 吸收：口服吸收良好，生物利用度约80% 分布：血浆蛋白结合率80% 代谢：肝内代谢，代谢产物仍有活性 排泄：肾排出,奎尼丁(quinidine),临床应用 为广谱抗心律失常药物， 适用于房扑、房颤、室上性和室性心律失常 治疗房颤时与地高辛合用，防止心室率加快,奎尼丁(quinidine),不良反应 胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻 金鸡纳反应：头痛、头晕、耳鸣、腹泻、恶心、视

15、力模糊等 心脏毒性反应与奎尼丁晕厥 症状：房室、室内传导阻滞、室性心律失常（尖端扭转型心动过速） 栓塞 扩张血管、减弱心肌收缩力，引起低血压,药物相互作用,肝药酶诱导剂（苯妥英钠、苯巴比妥）可加速奎尼丁的代谢，降低血药浓度，需增量 肝药酶抑制剂（普萘洛尔、维拉帕米、西咪替丁）减慢奎尼丁的代谢，提高血药浓度，需减量 与地高辛合用时，降低肾清除率，增加血药浓度，应减少地高辛量,奎尼丁昏厥和猝死,是偶见而严重的毒性反应。发作时患者意识丧失，四肢抽搐，呼吸停止，出现阵发性室上性心动过速，甚至心室颤动而死。这是过量时心室内弥漫性传导障碍及Q-Tc过度延长所致。,奎尼丁晕厥的处理,1、立即行心肺复苏：人工呼吸、胸外心脏按摩、电除颤等（也可用利多卡因或苯妥英钠） 2、静滴异丙肾或注射阿托品：使心率110次/分 3、补充碳酸氢钠或乳酸钠提高PH,普鲁卡因胺（procainamide）,是局部麻醉药普鲁卡因的酰胺型化合物 对房性心律失常的作用比奎尼丁弱，对室性心律失常的作用优于奎尼丁,普鲁卡因胺（procainamide）,药理作用 对心肌的直接作用与奎尼丁相似，但无明显阻滞胆碱或-受体作用 自律性 传导性 APD和ERP,普鲁卡因胺（procainamide）,临床应用 室性早搏和室性心动过速、心房颤动、心房扑动 不良反应 胃肠道反应、心脏毒性、过敏反应 长期应用