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1、项目类别投送学科代码科学部编码AC030304国家自然科学基金申 请 书 项目名称: 靶向求源探索宫颈癌发病分子学机理 申 请 者：马 丁 所在单位：华中科技大学同济医学院 邮政编码：430030 通讯地址：湖北省 武汉市 航空路13号 电 话：传 真：电子信箱： 申请日期: 2002年3月 国家自然科学基金委员会一九九七年制填 报 说 明 一、填写申请书前，请先查阅国家自然科学基金有关项目申请办法及规定。申请书各项内容，要实事求是，逐条认真填写。表达要明确、严谨，字迹要清晰易辨。外来语要同时用原文和中文表达。第一次出现的缩写词，须注出全称。 二、申请书为十六开本，复印时用B5复印纸，于左侧装
2、订成册。第三页起各栏空格不够时，请自行加页。一式六份（至少一份为原件），由所在单位审查签署意见后，按申报学科投送国家自然科学基金委员会对口科学部。地区科学基金项目，申请书另报送省（自治区）科委一份原件。 三、封面右上角“科学部编号”由对口科学部填写，项目类别和申报学科代码1由申请者填写。 四、下列人员不得作为申请项目的负责人提出申请，但可作为项目组成员参加研究： 在读（含在职）研究生 已离退休的科研人员 申请单位的兼职科研人员 五、申请者和项目组中具有高级专业技术职务的主要成员申请（含参加）的项目数，连同在研的国家自然科学基金项目数（不含重点项目、重大项目），不得超过两项。 六、同一项目组研究
3、内容相近的项目，只允许报送一个学科。 七、申请者可因同类项目竞争等原因，提出不宜评议本项目的专家名单（姓名与单位，3人以内），密封于信封中，钉在申请书原件封面，或另专函相关学科，供科学部选择同行评议人时参考。科学部将对此信息保密。 八、国家自然科学基金委员会通讯地址：北京市海淀区花园北路35号东门 邮政编码：100083一、简表名称逆向求源探索宫颈癌发病分子学机理英语The etiology and molecular biological counterevidence of cervical cancer women研类别A.自由申请B.高技术探索C.青年D.地区高技术探索究E. 重大F.
4、重点H.专项A 项目主题号项报审名称1妇科学名称2A.基础研究目学科代码1C030304 代码2B.应用基础A申请金额2500 万元起止年月2003年1 月至2005年12 月 所用实验室A.国家重点；B.部门开放B实验室编号姓名马 丁性A. 男出生年月民名称汉申拼音Ma Ding别B. 女A身份证号族代码01专业技术名称教授学A. 博 士 B. 硕 士博士学位授予国别 国(地区)名 中国A.院士B.博士生导师请职务代码011位C. 学 士A或地区代 码156C.博士后B名称华中科技大学系(所)同济医院代码43007402 者所在 性质A.高等院校B.科研单位邮政编码430030隶属名称教育部
5、单C.其它A申请者电话(027)83662475关系代码360位所在地 湖北省（自治区、直辖市）武汉市（县) 石乔 口 区 航空街（路）13 号总人数高级中级初级博士后博士生硕士生参加单位数114431 主姓名身份证号专业技术 职 务工作单位及代码项目中的分工签章 1 本项目采用全新科研设计及研究手段，运用双向分子分析验证系统在DNA、RNA和蛋白研摘三个层次全面探索宫颈癌发病机制。研究要点究包括HPV相关致癌基因的筛查和确定、病毒内蛋白表达方式、信号传导调节、致病过程、易容要感度量标准。特别是反向逆源手段不但能精巧和辨别致病蛋白，更能准确追逆确定致病基因，意由此建立针对阻断病毒感染致癌的“治
6、疗窗”义主题词1.主题词不多于三个； 2. 主题词之间空一格(英文用/分隔)中文宫颈癌人类乳头状病毒分子机理英文 Cervical cancer/ HPV/biological mechanism简 表 填 写 要 求一、 简表内容将输入计算机，必须逐项认真填写，采用国家公布的标准简化汉字，简表中所有代码以最新发布的国家自然科学基金申请项目分类目录及代码为准填写。高技术探索课题主题号按高技术新概念新构思探索课题项目指南中主题号填写，申请重点项目时项目类别也填写B，并在申请书封面右上角加注“高技术探索课题重点项目”。二、 凡选择性栏目，将相应提示符A、B等之一填入该栏的右下角。三、 部分栏目填写
7、要求：项目名称应确切反映研究内容和范围，最多不超过25个汉字（包括标点符号）。基础研究指以认识自然现象、探索自然规律为目的，不直接考虑应用目标的研究活动。应用基础研究指有广泛应用前景，但以获得新知识、新原理、新方法为主要目的的研究。申报学科申请项目所属的最基础学科。如涉及多学科可填写两个，先填为主学科。申请金额以万元为单位，用阿拉伯数字表示，注意小数点。起止年月起始时间从申请的次年1月算起。完成时间为完成年度的12月。 所用实验室系指研究项目将利用的实验室仅填写国家计委批准的国家重点实验室或部门批准的开放实室。所在单位名称及代码按单位公章填写全称。例如“中国科学院西安光学精密机械研究所”不得填
8、“中科院西安光机所”或“西安光机所”。全称中的数字，一律写中文，例如：航空航天工业部第七一研究所。首次申请国家自然科学基金的单位，尚未编入单位代码，其代码暂不填写。参加单位数指研究项目组主要成员所在单位数，包括主持单位和合作单位（含作者所在单位），以阿拉伯数字表示。项目组主要成员指在项目组内对学术思想、技术路线的制订与理论分析及对项目的完成起重要作用的人员，本人应在申请书上签名。本栏双线右侧内容不输入计算机。 研究内容和意义摘要及主题词均录入软盘。 2 二、立论依据 （包括项目的研究意义、国内外研究现状分析，附主要的参考文献及出处）对 对基础研究，着重结合国际科学发展趋势，论述项目的科学意义；
9、对应用基础研究，着重结合学科前沿、围绕国民经济和社会发展中的重要科技问题，论述其应用前景。宫颈癌是危害全世界妇女健康的首要恶性肿瘤之一，居女性癌症死亡率第二位1。宫颈癌发病率及死亡率在不同地区、不同经济状况的国家有显著差异。据世界卫生组织报告，发病率最高的国家为智利（15.4/10万），中国(14.6/10万)仅次于智利，都是宫颈癌的高发国家。特别近年来宫颈癌发病率在我国有明显增高趋势，并趋于年轻化2, 3。因此，如何找寻宫颈癌发病因素，探索发病的分子学基础，最终达到根除宫颈癌是关系到攻克重大疾病，保护我国妇女健康的重要课题。宫颈癌发病的高危因素就目前研究资料主要可能为以下因素：(1)人类乳头
10、状瘤病毒(HPV)感染和性因素：约95宫颈癌患者体内可检出HPV。HPV已被视作宫颈癌发病的首要因素4-6。在初次性生活过早（16岁）、性生活活跃、性紊乱和性生活不洁的妇女中宫颈癌发病率高。性因素被认为引导致癌因子HPV 、巨细胞病毒(CMV)等的入侵而具备的，宫颈癌作为一种性传播性疾病已普遍被认同。(2)宫颈病变：宫颈慢性疾病如宫颈中重度糜烂、慢性子宫颈炎、宫颈息肉、宫颈湿疣、产后裂伤等与宫颈癌发生有关联，实际上宫颈慢性病变给HPV等致癌因子更多的侵入机会。(3)基因改变：细胞遗传学研究发现，宫颈癌细胞存在非随机性染色体异常，如第1、3、5、11和17号染色体上有等位基因缺失7。(4)激素：
11、糖皮质激素、类固醇激素如雌孕激素等可以增强病毒转录。(5)免疫状态： 某些HLA基因型在宫颈癌患者中较正常人更为常见，表明宫颈癌易感性可能部分由调节对HPV免疫反应的先天遗传因素所决定8。吸烟者、肾移植患者易患宫颈鳞癌，可能与免疫功能缺陷有关。由于机体免疫功能下降，清除病毒能力亦下降，导致病毒持续感染状态。上述五点高危因素实际上或多或少都与HPV感染有关9。 探索宫颈癌发病过程中的分子生物学因素是国内外学者关注的课题，特别在HPV与宫颈癌发病关联方面进行了先期研究。HPV亚型繁多，约100多种，其中约有20种与人类生殖区皮肤粘膜病变有关，根据其对生殖系统致癌危害性又分为“高危组”和“低危组 ”
12、。低危组有HPV6、11、40、42等，主要引发良性增生如尖锐湿疣；高危组有HPV16、18、31、33、51等，常引起恶性转化5。HPV结构为一小的双链病毒，其基因组可分为三部分。就目前初步研究认为，第二部分早期区包含6个开放阅读框，E1、E2、E4、E5、E6和E7，它们 3-1在病毒复制时起重要作用。其中E6、E7编码的癌蛋白可能对病毒复制及HPV感染的宿主细胞的转化十分关键2,3， E1蛋白具有ATP酶活性，对于病毒的复制亦很重要，而E2蛋白能与调控区下游区(URR)结合充当转录活化或抑制因子。HPV 的DNA在宿主细胞中以两种方式存在，一种是整合状态，另一种是染色体外的附加体形式。在癌前组织中病毒常位于染色体之外，而在癌细胞中，病毒DNA以单拷贝或多拷贝串联方式整合于宿主细胞DNA中，结果导致E2基因缺失，E2基因的作用是抑制E6、E7基因启动，从而使E6、E7基因表达异常最后表现为细胞增长失控。另外，HPV在宿主细胞染色体中整和似乎是随机的2,3,7。在某些细胞株中正是这种
