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1、湖北省科技攻关计划课题申请书项目名称：NO释放型非甾体抗炎药的开发研制 课题名称：抗风湿病新药NO释放型噁丙嗪前药的开发研制 申请单位： 主管部门（单位）： 教 育 部 课题负责人： 联系电话： 湖北省科技厅制2 0 0 1 年 1 2 月 1 5 日计算机信息简表项目名称NO释放型非甾体抗炎药的开发研制 课题名称抗风湿病新药NO释放型噁丙嗪前药的开发研制课题领域1、工业；2、农业；3、社会发展；4、软科学课题内容摘要（150字以内）将本课题组自行研制开发的二类新药新型非甾体抗炎药噁丙嗪与硝酸酯有机合成，制得NO释放型噁丙嗪前药，通过体内释放母药及NO发挥各自的抗炎、解热、镇痛及黏膜保护，细胞
2、因子调节以及抑制炎症细胞的黏附和激活作用, 初步完成新药临床前药效学、药动学及毒理学研究，开发出兼具抗炎及免疫抑制功效，且不良反应轻的，具有我国自主知识产权的抗风湿病一类新药。承担单位名称行政主管部门详细地址武汉市航空路13号邮政编码法人代表承担单位机构代码承担单位法人代码单位类别 AA、事业型研究单位（即没有改制的研究单位）；AB、大专院校；AC、政府机关；AD、群众团体；AE、其它事业单位；BA、科研型企业（即转制为企业后的科研院所）；BB、全民所有制企业（即国有企业）；BC、集体所有制企业；BD、个人独资企业；BE、合伙制企业；BF、股份有限公司；BG、有限责任公司；GH、股份合作制企业
3、；GI、中外合资企业；GJ、中外合作经营企业；GK、外商独资企业；GL、港、澳、台投资企业；GM、其它企业单位所在地区武汉市B01 黄石市 B02 十堰市B03宜昌市B05 襄樊市 B06 鄂州市B07荆门市B08 孝感市 B09 荆州市 B10 黄冈市 B11 咸宁市 B12 随州市 B13 恩施州B28 仙桃市 B94 潜江市B95天门市B96 神农架 B97课题联系人联系电话1一. 课题的研究意义和必要性 风湿性疾病(简称风湿病)是一组涉及肌肉骨骼系统、关节、关节周围软组织，并以疼痛症状为主的慢性疾病。其发病率高，致病机制复杂，治愈率低，对该病的治疗学研究一直是国内外药物研究领域的热点。
4、抗风湿药往往分为改善症状的药物（NSAIDs）和控制关节结构受损的药，即慢作用抗风湿药物（SAARD）或改变病情抗风湿药（DMARD）两大类。大多数NSAIDs的共同特点是既抑制炎症部位的PGs生物合成，也抑制对胃黏膜有保护作用的胃肠道的PGs生成。所以长期大量服用该类药物可导致胃肠道溃疡、出血甚至穿孔等严重副作用。慢作用抗风湿药物多为免疫制剂或生化制剂，通过抑制滑膜组织中致炎淋巴因子的形成和表达，阻止淋巴细胞的过度增殖浸润及抗体的产生，同时阻遏胶原酶及基质溶解等金属蛋白酶和过氧化物的生成，促进胶原的合成而发挥作用。目前一些免疫及生化制剂已应用于临床，但由于病例数尚少，药物对风湿病的疗效及安全
5、性尚待进一步观察。对风湿病的治疗，临床大多首先采用NSAID迅速改善症状缓解疼痛，再将两类药结合应用，力求逐步根治疾病。两类药物使用过程中各有其利弊，传统治疗方法虽在治疗上达到一定目的，但给病人在经济上和用药的依从性上带来难题，尤其在中国问题更为突出。如何将风湿病的对症与对因治疗有机的结合起来，研制开发出高效，低毒、用药方便的一类抗风湿新药，既能解决临床实际问题，又能适应医疗改革的需要，是我国加入WTO后医药界面临的巨大挑战。本课题组在自行研制开发成功国家二类新药新型非甾体抗炎药噁丙嗪的基础上，又再接再厉，设计并初步合成和鉴定出NO释放型噁丙嗪前药即将噁丙嗪与硝酸酯有机合成，本课题欲进一步通过
6、药物化学、体内过程及药效学研究完成新药临床前研制工作，开发出可在体内释放噁丙嗪及NO发挥各自的抗炎、解热、镇痛及黏膜保护，细胞因子调节以及抑制炎症细胞的黏附和激活作用, 半衰期长，副作用轻的，可从根本上治愈困扰广大患者的风湿性疾病如类风湿关节炎、骨关节炎、痛风关节炎、强直性脊椎炎等疼痛性炎症，具有我国自主知识产权的新药。5John L.Wallace. Gastroenterology 1997; 112:1000-10166. Stefano Fiorucci, et al. Gastroenterology 1999; 116:1089-1106二. 相关领域国内外技术现状和发展趋势长期以
7、来，胃肠道副作用一直是限制传统NSAIDs在临床上广泛应用的主要原因。降低消化道毒副作用是近年来开发新型NSAIDs的基本立足点，目前受关注的主要有以下几类药物和治疗方法：（1）还氧酶-2选择性抑制剂，如美洛昔康，Celecoxib；（2）还氧酶和5-脂氧酶的双重抑制剂，如处于临床研究阶段的ML-3000，Flobufen等；（3）前体药物，如Piroxicam的前药Ampiroxicam; (4) 局部抗炎药，如Tepoxalin的眼用制剂和用于肠道炎症的Balsalazide等；(5) 合并用药，即将传统的NSAIDs如萘丁美酮、双氯酚酸等与米索前列醇或质子泵抑制剂、H2-受体阻断剂联用；
8、（6）NO释放型NSAIDs。NO是一种信使物质，参与体内多种生理功能的调节。在胃肠道系统中，NO发挥着与PGs相似的调节黏膜完整性和黏膜血流量的作用。同时低浓度的NO可抑制调节细胞凋亡的Caspases活性, 减少促炎细胞因子的分泌和自由基生成发挥抗炎免疫抑制效应。NO释放型NSAIDs在国外引起了极大的兴趣，研究结果表明药物可在体内迅速释放出NO和NSAIDs，一方面保留抗炎解热镇痛作用，另一方面明显减轻胃肠道黏膜损害。药物虽处于临床前研究阶段，且国内尚无开发研制，但它是NSAIDs研究应用的发展趋势，因为它除了具有以上特点外还可以加强NSAIDs的抗炎作用，其应用可从根本上改变风湿病的药
9、物治疗模式。除本课题组研制外，NO释放型噁丙嗪前药的合成国内外均未见报道。噁丙嗪具有具有较好的药代动力学特征，半衰期长(约60小时), 胃肠道不良反应较轻, 患者用药安全、方便，但其药理作用相对于消炎痛、布洛芬、匹罗昔康等非甾体抗炎药较弱，使其应用前景受到限制。因此将能释放NO的结构引入药物分子中，除了发挥母药的作用优势外还可拓宽其作用范围，加强其功效，应用前景将是不言而预的。参考文献1. 姚和权，等。药学进展 2000；24（2）：84-882. 李瑞文，等。药学进展2000；24（3）：145-1483Stefano Fiorucci, et al. J Immunology 2000;
10、165:5245-52544. Aziz Karim, et al. J Clin Pharmacology 1997; 37:267-278三. 市场需求分析1随着生命科学和人民生活水平的提高，人类对药物的要求从以前的有效性、安全性，向高效、低毒性发展。根据WTO对今后十年世界性新药的研究动态分析显示，抗风湿药为名列前茅的10类药物之一，即为当今重点研究开发药物。2噁丙嗪于1986年由日本研制成功并投放市场。九十年代中叶我院陈帮银教授研制开发出二类新药，投放我国市场。目前，在我国其年销售额约8000万元。NSAIDs是世界范围内处方量最大及销售量最大的药品，其中，噁丙嗪名列第八，作为抗风湿病
11、的一线用药。3NO释放型噁丙嗪属一类新药，其疗效强于噁丙嗪，副作用则比噁丙嗪更轻，且用药方便。目前风湿病特别是类风湿性关节炎，尚无安全、高效治疗药物。因此药物若能迅速研制成功，便可获得知识产权的保护而进入国内外市场，成为抗风湿病药物的主力军，给广大患者带来福音，在不久的将来其市场前景将不可估量。四课题攻关预期目标,具体的考核指标(含主要技术经济指标)1药物化学：合成NO释放型噁丙嗪前药，通过红外光谱、质谱检测结构的正确性2. 药效学：（1）通过整体动物疾病模型确证药物的抗类风湿关节炎作用，且强于母药噁丙嗪；（2）结合RIA法测定滑膜液PGE2含量, 脾细胞Caspases活性及促炎细胞因子TN
12、F-a, INF-g等检测,证明该药融合抗炎及免疫抑制两方面作用特点。（3）通过胃黏膜病理学观察及胃主细胞体外凋亡实验，证实该药副作用较噁丙嗪轻.3. 药代动力学：（1）采用HPLC法, 间接测定前药在体内代谢产生游离NO，及药时曲线.结合药效学进一步证明NO可加强噁丙嗪抗炎作用。（2） GC及HPLC法测定血浆噁丙嗪稳态浓度及药时曲线, 证实前药的成合成，以及母药的完整释放五课题主要研究内容、工艺路线、关键技术(一) NO释放型噁丙嗪前药的合成 (二) N O释放型噁丙嗪前药的药效学和毒副作用实验1. 药物治疗作用 通过小鼠模拟人类风湿性关节炎模型观察前药与噁丙嗪对疾病治疗的不同之处2. 作
13、用特点 （1）活体标本显微镜法观察药物对白细胞血管内皮浸润的影响,证明NO抗炎作用的存在.（2）体内NO释放量与致病小鼠关节肿胀度关系, 提供NO加强噁丙嗪抗炎作用的依据。3 作用机制 RIA法检测关节滑膜液PGE2含量；荧光法测定巨噬细胞内Caspases (即IL-1转化酶样蛋白酶)活性; ELISA法动态测定脾淋巴细炎症因子TNF-a, INF-g, IL-1分泌量, 阐明该前药的抗炎作用机制.4 胃肠道副作用 胃黏膜损伤的病理学观察及胃主细胞凋亡的体外检测(三) NO释放型噁丙嗪前药体内过程的测定1. 采用HPLC法, 通过测定血浆硝酸盐含量，间接测定体内NO释放量以及药时曲线2 GC
14、和HPLC测定噁丙嗪血浆稳态浓度，药时曲线及消除半衰期六课题的主要技术特点和创新点，可能取得专利（尤其是发明专利和取得国外专利）及知识产权分析1本课题将既具黏膜保护作用又有抗炎免疫抑制作用的细胞信使分子NO与新型非甾体抗炎药噁丙嗪结合，两者优势互补，研制成药效强， 副作用轻的抗风湿病一类新药。2课题设计上将抗风湿病治疗中的两大类药物作用融合到一个化合物，研究技术涉及仪器分析、分子免疫及药代动力学的先进手段，充分发挥了药学院及医学院重点实验室的优势。3 NO释放型噁丙嗪合成成功及药效学实验初步完成便可申报新化合物专利 因在国内外各种文献中均未见报道。新药临床前实验完成后可申请一类新药证书，最终取
15、得独立的知识产权。七课题实施年限及年度计划安排1课题如获批准将立即组织实施计划用三年时间完成2. 年度计划安排（1）2002.6-2002.12，合成NO释放型噁丙嗪前药（2）2003.1-2003.6，进行新化合物结构鉴定（3）2003.7-2003.12，进行体内药效学实验及毒副作用研究。 处理实验数据, 整理实验材料, 申报新化合物专利（4）200412004.6 完成体外及半体外作用机制研究（5）2004.72004.12 进行药代动力学试验（6）2005.1-2005.6 总结实验结果,若获其他基金资助,完成新药临床前实验研究, 并准备新药申报材料。八课题总投资预算、安全措施及来源渠道1. 总研究经费： 8.00
