NSAID不良反应与预防

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1、非甾体类抗炎药的不良反应与预防,浙江大学医学院 陈季强,前 言,非甾体类抗炎药(也称为非类固醇抗炎药, NSAIDs, non-steroidal anti-inflammatory drugs)是一类临床应用十分广泛的处方药和非处方药。 在美国, 一年中超过1亿5千万张NSAIDs的处方用于治疗各种急、慢性疼痛或风湿性疾病, 每年有20万例患者由于NSAIDs引起并发症, 死亡率10%。 虽然在过去的30年中, 许多临床研究和药品上市后评估对NSAIDs的疗效和毒性进行了广泛的考察, 但目前对于这些不良反应的严重性和发生率仍缺乏足够的定量数据。,在所有的NSAIDs的不良发应中, 比较容易受

2、关注的是那些危及生命的严重不良反应, 诸如上消化道出血、肝肾毒性等。 而某些不良反应如头痛、认知功能障碍、皮肤过敏反应等虽然不甚严重, 但是也常使患者不得不停止治疗, 很大程度上影响了NSAIDs的治疗效果。 因此, 有关NSAIDs的不良反应的发生机制、风险因素、病理生理变化和药品经济学一直是近年来该领域研究的重点。,一、NSAIDs的不良反应,本报告的主要内容,二、NSAIDs不良反应的预防原则,三、新一代选择性COX-2抑制剂的安全性,四、国家食品药品监督管理局的最新监管措施,一、NSAIDs的不良反应,1. 胃肠道不良反应 2. 肾脏损害 3. 血液系统不良反应和对血小板的影响 4.

3、对血压的影响 5. 其他系统的不良反应 6. 妊娠期对孕妇或胎儿的不良反应 7. 有关不良反应的药品经济学研究,一、NSAIDs的不良反应,1. 胃肠道不良反应 长期使用NSAIDs, 有35%60%的患者会出现胃、十二直肠糜烂, 有10%25%的患者出现胃、十二指肠溃疡, 1%的患者可出现严重的并发症, 如出血或穿孔。 其原因除了与抑制前列腺素(prostaglandin, PG)合成有关外, 还与抑制生长因子有关。 一般认为, 对乙酰氨基酚的胃肠道不良反应较小, 比绝大多数NSAIDs均相对较轻。 在NSAIDs中, 布洛芬风险最低, 吡罗昔康风险最高, 而萘普生、双氯芬酸和舒林酸的风险与

4、阿司匹林相同, 居于两者之间。,NSAIDs胃肠道反应的风险因素包括: 年龄, 消化性溃疡和胃肠道出血, 以及有无NSAIDs不耐受等。 年龄: 在50岁以下的服用NSAIDs的人群中, 由NSAIDs引发溃疡的住院比率1, 但50岁以上的人群该比率为26 。 在另一组类风关患者人群中进行的临床研究显示, 由于急性胃肠道不良反应引起的住院率或死亡率从63岁以下的3上升至6575岁的19, 以及75岁以上的42 。,消化性溃疡病史: 在两个临床研究报告中, 既有胃溃疡史, 又使用NSAIDs的患者, 胃肠道并发症的风险率是普通人群的1417倍, 若65岁人群的溃疡发病率为4的话, 那么该年龄段人

5、群中有溃疡病史、并且使用NSAIDs的患者, 其溃疡病的发生率在6%7%, 这一估计与其他研究报道的每年4%8%的发病率相一致。 其他因素: 如住院、残疾程度、心脏病病史、吸烟和酗酒与消化性溃疡的关系则不明确。,2. 肾脏损害 NSAIDs能阻断环氧化酶(cyclooxygenase, COX)合成PG, 因此会影响肾血流、肾脏上皮内细胞液、离子转运以及肾内激素产生的调控作用。 在正常生理状态下, 肾脏的PG合成率很低, 但当病理情况下, 特别是在血液动力失稳态后, PG合成会大量增加, NSAIDs可抑制PG的合成, 从而对肾脏产生明显的不良作用。 同时血管紧张素、去甲肾上腺素、血管加压素和

6、交感神经活动增加等因素的增加进一步抑制了PG合成。 下面我们从六个方面进行讨论。,(1)急性肾衰 由于血管阻力不断增加, 肾血流下降导致肾小球滤过率下降从而引起急性肾衰。急性肾衰起病很急, 出现少尿和钠离子排出减少, 停用NSAIDs后, 急性肾衰可以很快恢复。 大多数的NSAIDs都可能引起急性肾衰, 但某些类型的NSAIDs引起肾衰的可能性较小, 其主要原因是肾脏能将这些NSAIDs转变成无活性的代谢产物。 吲哚美辛引起急性肾衰的风险最高, 萘普生、双氯芬酸、吡罗昔康和布洛芬也能引起急性肾衰。,急性肾衰的常见危险因素主要是: 出血、电解质丧失和低蛋白血症可引起的血浆容量下降, 从而使循环内

7、血管收缩因子的释放, 以维持一定的血压和血管阻力, 致使局部组织血液供应明显不足。此时, PG释放, 有反向调节这些收缩因子的作用, 以保证肾脏血流。 而NSAIDs阻断这一反向调节作用, 因而会导致急性肾衰。如果病变持续, 就会出现肾小管坏死。,其他风险因素还包括: 严重心脏疾病(充血性心衰)、严重肝脏疾病(肝硬化)、肾病综合征、慢性肾病、利尿剂引起的脱水和年老患者(年龄80岁、肾功能丧失50%)。 转归: 停药一周内可自行恢复, 如果在临床未引起注意, 可迅速恶化, 需要透析治疗。临床表现为血尿素氮升高、血肌酐升高、血钾升高、体重增加、尿量下降。 虽然急性肾功能受损是可逆的, 仍然有大约2

8、0%的病例可出现永久性的肾脏损害。,(2)急性间质性肾炎以及肾髓质的微小病变 NSAIDs能引起急性间质性肾炎, 伴有或不伴有肾髓质微小病变, 这是一种较少见的不良反应。 常发生于服药2周至l8个月后, 其临床特征、病理生理变化, 以及缺乏可预防的风险因素等, 使之与其他药物引起的间质性肾病有明显区别。该反应往往需要透析治疗, 但是大多数病例可恢复。 其病理特征是单核细胞浸润, 若累及肾小球, 电镜表现为上皮细胞足状突的融合。临床表现多变, 几乎无发热、皮疹、红斑、嗜酸粒细胞增多、嗜酸细胞尿等常见的间质性肾炎症状, 而多见水肿、少尿、泡沫尿。尿检为血尿和上皮管型。,组织学检查显示, 微小肾小球

9、肾炎合并间质性肾炎是一种少见的肾组织学改变的组合。 最近, Radford等发现有膜性肾小球肾炎的组织学改变, 其机理可能为COX活性被抑制后, 花生四烯酸(Arachidonic acid, AA)代谢物进入了脂氧化酶(lipoxygenase, LOX)旁路, 产生大量有趋化活性和血管活性的白三烯(leukotrenes, LTs), 后者使肾小球内的血管和周围血管通透性增加, 导致蛋白尿和间质性肾炎。 在没有任何其他因素的影响下, 非诺洛芬可能是所报道该不良反应发生最多的一个NSAIDs。 停药后, 蛋白尿可在个月内恢复, 也可能持续一年, 可使用皮质激素治疗, 但疗效不确切。,(3)肾

10、乳头坏死 是一种典型的不良反应, 不常见, 但属肾实质内的永久性损伤, 其程度较其他肾脏不良反应更严重。急性肾乳头坏死主要是在严重脱水, 同时合并大剂量NSAIDs时, 乳头小管内NSAIDs和代谢产物大量剧增, 从而抑制代偿血管扩张的PG的合成, 导致乳头坏死。非诺洛芬、甲芬那酸、布洛芬、保泰松都有此不良反应的报道。 在一个有259名患者参加的前瞻性研究项目中, NSAIDs的服用剂量是10002600mg, 有38例发生肾乳头坏死, 但是其中只有65%的患者出现肾功能受损。,(4)水钠潴留或稀释性低钠血症 AA的氧化代谢产物能影响肾小球中很多离子的转运过程, 最明显的是钠的潴留, 几乎所有

11、的人, 在使用NSAIDs后都能引起钠的潴留, 并在几天后消失, 但是有少部分人会持续进展成水肿。 水潴留引起的稀释性低钠血症也是常见的不良反应之一, PG能阻断抗利尿激素的水渗透压作用, 而NSAIDs使这种阻断作用减弱, 增加水的潴留, 并促进肾小管髓袢升支粗段的氯离子的主动转运, 从而增加对肾髓质的毒性。,(5)高钾血症 NSAIDs一般不会单独引起高钾血症, 而多与其他因素合并引起。其机理为, 抑制PG介导肾素释放, 从而导致低肾素性醛固酮低下。 风险因素是受体阻滞剂、受体抑制剂、保钾利尿剂和醛固酮拮抗剂, 这些药物都是干扰钾离子代谢的因素。 此外, 胰岛素依赖的糖尿病患者, 尤其是合

12、并肾功能不良(如肾小球滤过30mlmin-1), 也是高风险患者。,(6)长期使用NSAIDs对肾脏的影响 长期使用NSAIDs对肾脏结构和功能的影响目前还缺乏足够的资料, 但是流行病学调查显示, 长期服用NSAIDs的人群是对照组人群发生终末肾脏疾病风险的8.8倍。 而在另一个严格设计的、多中心的研究中, 长期用NSAIDs其肾脏疾病发生的凤险率是普通人群的2.1倍。,3. 血液系统不良反应和对血小板的影响 阿司匹林选择性的将COX多酞链第529位-单丝氨酸残基的羟基乙酰化, 不可逆性地使该酶失活。 由于血小板无细胞核, 它们再不能形成新的蛋白质, 因此阿司匹林对血小板的抑制作用将会在血小板

13、的整个生命周期(大约710 d)持续存在。因此, 虽然阿司匹林的半衰期只有23小时, 但它的抗血小板作用能持续几天。,阿司匹林作用机制: 使靶酶(环氧化酶, cyclooxygenase, COX)乙酰化而失活,非阿司匹林的其他NSAIDs对COX的抑制作用是可逆的, 因此它们的血小板抑制作用的长短主要依赖于该药物从循环中的清除率。从机理上讲, 这些NSAIDs主要通过阻止AA进入酶的活性区域。 这些非阿司匹林的NSAIDs的作用机理相同, 只是在强度和作用时间上稍有不同。例如吡罗昔康半衰期较长, 对血小板的抑制作用在停药后会持续几天, 而布洛芬半衰期较短, 2h内出现血小板抑制作用, 12h

14、内作用会消失, 而小剂量的布洛芬则对出血时间几乎无任何影响。,风险因素: 1)患有血小板质量-血管壁异常疾病(例如Vonwillebrands疾病)或骨髓增殖异常, 会加重NSAIDs延长出血时间的作用; 2)酒精本身不能影响出血时间, 但能加重阿司匹林和NSAIDs引起出血时间延长的可能, 其机理未明。而在肝衰竭时引起的凝血障碍、脾亢进或酒精对骨髓抑制引起的血小板减少, 以及门静脉高压引起局部出血时, 情况将更为复杂; 3)NSAIDs合并使用抗凝血药时, 出血时间将延长, NSAIDs能加强口服抗凝药(如华法令)的抗凝作用, 调查发现65岁以上、合并使用NSAIDs和华法令的患者溃疡出血将

15、增加13倍。,4. 对血压的影响 由于NSAIDs抑制PG合成作用以及抗利尿和收缩血管作用, 对血压有很大的影响。这一问题已引起越来越多的临床医生的关注。 因为使用NSAIDs的人群中老年人居多, 老年人大多患有心血管疾病, 而这些有病变的心血管脏器对血压调节非常敏感, 舒张压升高56mmHg将会使心梗和脑意外分别上升15%和67%。 在美国人群中, 4个人中就有1人患有高血压, 同时, 12%的老人有关节炎等疾病, 需要同时服用NSAIDs。两个大型的临床研究分析证明NSAIDs能明显干扰血压, 吲哚美辛和萘普生能使平均动脉压上升3.59mmHg和3.74mmHg, 而吡罗昔康效果相对较弱,

16、 大约升高0.49mmHg。,NSAIDs对受体阻滞剂影响最大, 因为受体阻滞剂通过降低肾素的合成发挥降压作用, 而NSAIDs能够下调基础血浆肾素的活性, 使受体阻滞剂无从发挥作用。 在治疗水-钠储留引起的高血压时多采用利尿剂, 而此时, 若采用NSAIDs, 将会使充血性心力衰竭发生的风险提高将近2倍。 一个10000例、年龄55岁的老年人群的调查结果显示: 有充血性心力衰竭的患者是高危人群。,5. 其他系统的不良反应 (1)中枢神经系统的不良反应 头痛是常见的不良反应, 非诺洛芬和吡罗昔康的头痛发生率最高, 而布洛芬和阿司匹林较低。 耳鸣在阿司匹林的治疗中, 随剂量增大而明显, 但在其他NSAIDs中罕见。 有少量报道布洛芬、萘普生、舒林酸和托美丁可引起化脓性脑膜炎和眼部反应, 如色盲和视幻觉。,(2)肝脏不良反应 虽然在治疗剂量下, NSAIDs能导致10%患者出现轻度肝脏受损的生化异常, 但丙氨酸氨基转移酶(ALT)明显升高的发生率却低于2%。 舒林酸、双氯芬酸和保泰松的肝脏不良反应高于其他NSAID