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1、脊 髓 损 伤,导致脊髓损伤 的原因,大多脊髓损伤并非累及整个横断面,然而任何形式的脊髓损伤都可导致一定的影响：,间质间隙的出血,神经细胞膜除极化导致大量Ca 2+离子内流,神经递质释放,以上均可产生氧自由基,细胞膜脂质双分子层断裂,产生自由基,脂质过氧化,甲强龙可以保护细胞不受进一步破坏,ASCI,80的患者年龄低于40岁 常见原因 ： 交通事故 运动伤 枪伤,急性脊髓损伤的发病率,美国为30-32人/百万人口1 英国为12人/百万人口 台湾台北为14.6人/百万人口 脊柱骨折中14%合并脊髓损伤1 80%的患者年龄低于40岁2,1. 神经外科学，王忠缄 1998 2. Data from
2、Pharmacia&upihn file,急性脊髓损伤的死亡及预后*,4000人/年 造成四肢瘫痪,*Data from Pharmacia&upihn file,12,000人/年,4000人/年 在到达医院前死亡,4000人/年 死于医院,背 景,脊髓受到损伤时发生了什么变化?,中枢神经系统损伤的病理生理学 (例：脊髓),急性脊髓损伤临床症状,动物实验发现损伤后短时间内，脊髓看上去非常正常，但是3-4小时后会出现中央出血坏死，很快发展成在损伤部位出血 然后神经细胞膜自我破坏，这是因为它们具高脂含量，这些脂含量被脂质过氧化过程破坏,*Data from PNU file,创 伤,出 血,神经
3、递质释放,组织损伤,神经细胞膜除极化,大量 Ca+ 离子内流,磷脂酶,谷氨酸盐 - 天冬氨酸盐,膜 受 体,磷脂酶活化,释放花生四烯酸,PGF2,TXA2,PGI2,前列腺素,血栓素,前列环素,灰质严重缺血: 有氧 无氧环境,线粒体,ROS,细胞色素 C,细胞凋亡,产生乳酸,血红蛋白 Hb,Fe+,自由基 N- - O - NO,脂质过氧化,微循环受损 - 细胞死亡 - 永久性的神经系统障碍,轴突髓磷脂破坏,炎 症,细胞毒性水肿,细胞死亡,细胞毒性 水肿,早期反应因子 (ERG: cfos cjun),磷脂酶 、蛋白水解酶、 核酸内切酶,分泌递质,趋化因子 MCP1 IP 10,黏附分子 IC
4、AM1 P-选择素,吸引多核巨细胞（ PMN）,着壁、滚动,组织中迁移,弹性蛋白酶 胶原酶,星形细胞 刺激 神经胶质增生,PMN 分泌 IL6 -IL8,CNS 受损细胞和 PMN,TNF,IL1,脱髓鞘作用,NO,分泌谷氨酸盐,3h,6h,12h,24h,120,0,同 步,线粒体漏出,炎症细胞产物,儿茶酚胺的 释放和代谢,与Fe+离子的 相互作用,缺血再灌注,花生四烯酸 的代谢产物,自由基,自由基诱导的脂质过氧化,有证据表明脊髓损伤后发生的神经元破坏是由自由基诱导的脂质过氧化所导致的,脂质过氧化可导致神经元细胞、髓鞘细胞及毛细血管细胞膜上胆固醇、蛋白、磷脂和不饱和脂肪酸的分解。,脊髓的原发
5、损伤,损伤部位大部分神经元轴索破坏或死亡 原发损伤继而会导致继发损伤的发生,脂质双层 Lipid Bilayer,膜蛋白 Membrane Protein,胆固醇 Cholesterol,磷脂 Phospholipid,氧自由基 Oxygen Radical,金属离子 Metallon,脊髓的继发损伤,继发损伤会产生一系列的生化改变，导致微血管和神经元的变性，并持续24小时之久 这种继发损伤中氧自由基导致的脂质过氧化起了关键作用 脂质过氧化会导致： 神经元、髓鞘质和微血管膜上胆固醇、蛋白质、不饱和脂肪酸的破坏 血流减少导致组织继发缺氧变性 炎症反应 细胞死亡和神经功能的永久丧失,胆固醇 Cho
6、lesterol,脂质双层 Lipid Bilayer,膜蛋白 Membrane Protein,氧自由基 Oxygen Radical,磷脂 Phospholipid,脊髓损伤病理生理改变示意图,神经组织死亡、功能丧失,A-继发损伤的起因； B-缺血后早期反应； C-缺血性链锁反应；SCBF-脊髓血流；TXA2-血栓烷A2；PGF2a-前列腺素F2a；FFAs-游离脂肪酸,SCBF,自由基生成,脂质过氧化反应,膜破坏,神经、轴索损伤,磷酸酯酶激活 TXA2/PGF2a ,血管收缩 血小板聚集,RBC淤积粘稠性,微血管损伤,A,B,C,神经外科学，王忠缄 1998,脊髓损作的病理生理变化,急性
7、CNS损伤的病理生理变化很快，伴水肿，明显缺血和普通性组织结构改变1 因此，没有任何理由设想推迟到伤后12-14小时的药物治疗能逆转这些已经发生的变化，改善预后2,1. Braughler JM等, J Neurosurg. 1985; 62; 806 2. 高立达、陈东国外医学神经病学神经外科学分册1994; 21(2); P88-91,急性脊髓损伤的治疗,非手术治疗： 如颅骨牵引；颈胸支架；手法整复；姿势复位等 药物治疗： 如甲基强的松龙；甘露醇；GM-1等 高压氧和局部低温疗法 手术治疗,神经外科学，王忠缄 1998,甲泼尼龙的作用机理,提高神经元中酶的活性 在伤后5分钟内负责神经元兴奋
8、性的酶钠钾ATP酶水平下降 伤后1小时内单剂大剂量甲泼尼龙的治疗可提高钠钾ATP酶的活性,*Data from PNU file,甲泼尼龙的作用机理,抑制脂质水解作用 脊髓损伤后细胞膜的脂质构成会快速发生改变 脂质水解引起脂肪酸释放（如花生四烯酸在伤后5分钟的浓度增加20倍） 脊髓胆固醇浓度伤后5分钟内减少15% 膜结构、流动性和渗透性显著改变导致伤后细胞内钙离子和细胞外钾离子快速增加 甲泼尼龙强烈抑制伤后花生四烯酸释放，而且快速输注30MG/KG的甲泼尼龙可完全抑制伤后胆固醇的减少,*Data from PNU file,甲泼尼龙的作用机理,抑制钙离子介导的神经元丝的水解 损伤的脊髓由于细胞
9、内钙离子增加导致酶降解而使神经元丝含量减少 甲泼尼龙通过抑制细胞内钙离子增加而防止神经元丝蛋白质的降解,*Data from PNU file,甲泼尼龙的作用机理,甲泼尼龙的电生理作用 甲泼尼龙对运动神经元电生理的改变导致对损伤的脊髓产生有益作用(促进神经原兴奋和突触的传递) 甲泼尼龙对运动神经元电生理的改变不仅能保护受损的神经元组织，而且能促进其恢复,*Data from PNU file,甲泼尼龙的作用机理,脊髓微血管渗透性的保护 脊髓损伤引起脊髓内血流减少，因此导致脊髓进行性缺血和细胞膜内氧自由基的产生 髓鞘和轴索组织的损伤是通过脂质过氧化的直接作用和缺血导致的乳酸中毒的间接作用而产生的
10、 伤后若不治疗，这些变化将导致受伤脊髓的病理退变和运动、感觉功能的永久丧失,甲泼尼龙的神经保护药理作用,Oxyen Pedical 氧自由基,SOLU-MEDROL 甲泼尼龙,Phospholipid 磷脂,Lipid Gilayer 脂质双层,Cholesterol 胆固醇,Membrane Protein 膜蛋白,甲泼尼龙急性脊髓损伤的临床研究,NASCIS I JAMA 1984; 251:45-52 NASCIS II The new England Journel of Medicine 1990; 332(20)1405-11 NASCIS III JAMA 1997; 277(2
11、0); 1597-1603 NASCIS：全美急性脊髓损伤研究组,甲泼尼龙急性脊髓损伤的研究,运动功能的评估,14块关键肌测评 0=无收缩作用 5=功能正常 14块肌肉5(均正常) =70(最大分值),14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1,70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0,甲泼尼龙急性脊髓损作的研究,感觉功能的评估,29个皮区关键点测评 1=无反应 2=反应减弱 3=感觉正常 29个皮区关键点3(均正常) =87(最大分值),29 27 25 23 21 19 17 15 13 11 9 7 5 3 1,87 75
12、 63 51 39 27 15 3,甲泼尼龙急性脊髓损伤的研究,神经功能的评估 病人随机化后行标准神经功能检查 6周和6月随访时行标准神经功能检查,NASCIS I 研究,目的： 比较小剂量(100mg静脉快速推注/天10天)和大剂量(1000mg静脉快速推注/天10天)甲泼尼龙的作用 结果： 小剂量和大剂量甲泼尼龙之间不仅没有任何差异，并且在其使用6个月或1年后，并不能达到恢复临床功能的预期结果，并且连续10天大剂量应用疗法可增加感染的机率 这一点，在我们现在看来，是由经验主义出发而非仔细研究甲泼尼龙的药理作用而得出的，因此是不成熟的观点*,*Edward D. Hall. J Neuros
13、urg 1992, 76; 13-22,甲强龙对脊髓脂质过氧化的影响 (猫模型),甲泼尼龙的药代动力学- 脊髓损伤治疗,最佳效果维持在相对狭小剂量范围 低于15mg/kg无效 组织保护作用的剂量为静脉15-30mg/kg 高剂量(60-90mg/kg)将失去效果 需持续使用以维持效果 药代动力学数据显示 峰浓度在注射后15分钟达到 组织半衰期约2小时 血浆半衰期2.4小时,*Data from PNU file,NASCIS II 研究,对象 安慰剂组171名 甲泼尼龙组162名,NASCIS II 研究,甲泼尼龙用药方法 伤后8hr 30mg/kg，15分钟静脉快速注射，暂停45分钟，23小
14、时静脉维持滴注 5.4mg/kg/小时 注意点： 首剂使用要在心电监护并能提供除颤器的条件下进行，短时间内静脉注射可能引起心律失常，循环性虚脱及心脏停搏 持续静脉输注的部位应选择与大剂量注射不同的注射部位安置输液泵,NASCIS II 研究,作者评论：伤后8小时以后救治的病人其运动功能、针刺觉、触觉甲泼尼龙组和安慰剂组均有改善，但两组间统计学差异。此外，不论是伤后8小时内或8小时外救治的病人纳络酮组疗效均与安慰剂组无统计学差异。,神 经 功 能 评 分 的 变 化,伤后6周时神经功能的评估,10.6,7.2,6.3,7.8,2.5,4.8,P=0.048,P=0.034,P=0.061,NAS
15、CIS II 研究,作者评论：伤后8小时以后救治的病人其运动功能、针刺觉、触觉甲泼尼龙组和安慰剂组均有改善，但两组间无统计学差异。此外，不论是伤后8小时内或8小时外救治的病人纳络酮组疗效均与安慰剂组无统计学差异。,神 经 功 能 评 分 的 变 化,伤后6月时的神经功能的评估,16.0,11.2,8.9,11.4,4.3,6.6,P=0.033,P=0.030,P=0.016,NASCIS II 研究,生存率的变化,1.00 0.98 0.96 0.94 0.92,0 20 40 60 80 100 120 140 160 180,甲泼尼龙 (n=162) 纳络酮 (n=154) 安慰剂 (n=171),天,NASCIS II 研究,结论 伤后8小时以内治疗可以显著改善完全或不完全损伤病人的神经功能，但伤后8小时以外治疗对神经功能的改善无作用,首剂30mg/kg，15分钟静脉快速注射，盐水维持45分钟，23小时静脉维持滴注 5.4mg/kg/小时,NASCIS III 研究,研究设计 随机、双盲 北美16家ASCI中心参与 499名符合入选的ASCI患者 伤后8小时内治疗,NASCIS III 研究,研究目的 评估甲泼尼龙治疗24小时 甲泼尼龙治疗48小时,NASCIS III 研究,研究
