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1、,作用于微管蛋白的抗肿瘤药物,微管：存在于所有真核细胞的细胞质中，是由微管蛋白和微管蛋白异二聚体聚合而成的管状聚合物。,微管作用：参与细胞形态的维持，细胞内运动和细胞分裂。 分裂期：微管微管蛋白纺锤体（微管解聚） 分裂末期：纺锤体微管（微管聚合）,微管抑制药与抗肿瘤,肿瘤细胞具有快速增值能力，其有丝分裂过程频繁且细胞周期明显短于正常细胞。因此，若微管组装、去微管组装的动态循环被打破，必将影响到肿瘤细胞的有丝分裂过程，其生长受到抑制而凋亡。,干扰微管解聚形成的药物 代表药有：长春碱类、紫杉醇类等,紫杉醇类：通过对微管蛋白稳定化作用而抑制其分解，同时阻断细胞分裂周期中的G2和M期，导致细胞死亡，从
2、而抑制肿瘤生长。 是目前唯一能促进微管聚合并微管解的天然药物。 代表药物：紫杉醇、多西他赛,紫杉醇类,紫杉醇毒理学研究,对紫杉醇最敏感的组织是血液和造血系统无毒作用剂量为1mg/kg/次,紫杉醇类,生殖毒性 一般生殖毒性试验研究：0.1、0.3、1.0mg/kg/日。 胎儿器官形成期的生育毒性和发育毒性：0.15、0.3、0.6mg kg/日。 大鼠围产期和哺乳期的生育毒性和发育毒性：0.1、0.3、 1.0mg/kg。 结论：紫杉醇在高剂量下可引起母鼠某些观察指标的改变, 如体重增长减慢,摄食量减少, 受孕率降低等, 对仔鼠的某些发育指标也有一定影响, 如出毛、 门齿萌出时间延迟,体重增长减
3、少等,但无致畸胎作用, 这为该药临床应用的安全性评价提供了重要的依据。,紫杉醇类,植物提取量有限，价格比较昂贵 溶解度差，生物利用度低 由于紫杉醇水溶性低，口服几乎不吸收，临床应用的主要是紫杉醇注射液，目前在国外以及国内上市的注射剂是以聚氧乙烯蓖麻(Cremophor EL)与无水乙醇作为混合溶媒的。,紫杉醇应用存在的问题,紫杉醇类,紫杉醇类,配制时注意事项： 力朴素是一种细胞毒类抗癌药物，与其它具有潜在毒性化合物一样，在配制时必须加以注意，宜带手套。如果皮肤接触泰素溶液，应立即用肥皂和水彻底地清洗皮肤，一旦接触粘膜，立即用水彻底冲洗。,该该制剂存在的主要问题是： 溶剂的毒性和致敏性：主要是聚
4、氧乙基蓖麻油导致的过敏反应而引起支气管痉挛、呼吸急促、疲倦、低血压等；临床一般预先用糖皮质激素和抗组胺药来阻止过敏反应的发生。另外，推荐使用玻璃、聚丙烯等材料的容器。 稀释后的不稳定性：当该制剂被稀释至0.3-1.2g/L时，若超过24h，会出现颗粒性沉淀，分析表明沉淀已不是紫杉醇，因此推荐静滴时在输液器中使用滤器。 配伍变化：临床常用的60种药物与紫杉醇配伍会引起输液混浊，某些药物与紫杉醇竞争结合血浆蛋白将使毒性增加。,紫杉醇类,为降低紫杉醇的全身毒性和溶媒的毒副作用，近年来，人们对紫杉醇的药用剂型进行了大量的研究和探讨。 提高紫杉醇的水中溶解度，减少制剂中的Cremophor EL。例如可
5、溶性半合成紫杉醇衍生物。将紫杉醇制成靶向制剂，提高药物在靶部位的浓度，降低血液及其它组织中的药物浓度，不仅可提高疗效，还可以降低全身毒副作用。 目前一般采用脂质体、微球、脂质微球/囊、乳剂和毫微球等方式制备紫杉醇的靶向制剂。采用方式有脂质体包裹、环糊精包合、聚乙二醇衍生物、制成乳剂和粉、针剂等。 但是，目前大多数靶向制剂尚处于实验研究阶段，其开发还有许多问题有待解决，如脂质体靶向系统存在靶向分布不理想等缺点。,紫杉醇类,脂质体：当磷脂分子分散在水中时会自然形成有序排列的类似生物膜结构的多层囊泡，囊泡中央和各层之间被水相隔开。 白蛋白结合：将药物结合在微蛋白分子上而避免使用具有毒性的溶剂。 胶束
6、：当表面活性剂的正吸附到达饱和后继续加入表面活性剂，则表面活性剂分子自身依赖范德华力相互聚集，形成亲油基向内，亲水基向外，在水中形成稳定分散、大小在胶体级别的粒子。,紫杉醇类,注：注射用紫杉醇 （白蛋白结合型）无需做预处理，其他类型治疗前应用地塞米松，苯海拉明预防过敏反应和体液潴留。,紫杉醇类,长春碱类：作用于微管蛋白，干扰蛋白质代谢，抑制RNA多聚酶的活性，抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜的运转。 代表药物：长春新碱、长春瑞滨,长春碱类,长春新碱,是从夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱。 作用特点：通过与微管蛋白结合，阻止微管装配，影响纺锤丝形成，从而阻断有丝分裂，使细胞分裂停止于M期，是M期细胞周期特异性药物。 临床应用：长春新碱主要用于治疗急性淋巴性白血病、霍齐金病和恶性淋巴瘤。单独使用对儿童急性淋巴性白血病的完全缓解率达50%，与泼尼松合用可达90%。 不良反应：神经毒性严重，为限制剂量的主要因素。,长春碱类,谢谢大家！,
