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1、肝硬化难治性腹水的 规范化治疗,概 况,腹水是肝硬化由代偿转为失代偿一个重要标志。 难治性腹水（refractory ascites RA）是肝硬化失代偿早中期转化为晚期的重要表现。约占肝硬化腹水5%10% ，是临床治疗棘手问题。 75腹水由肝硬化引起，其余的病因包括恶性肿瘤（10）、心功能不全（3）、结核（2）、胰腺炎（1）等。,肿瘤10%,结核2%,其他原因9%,胰源性腹水1%,肝硬化腹水75%,心功能衰竭3%,定 义,对利尿剂有抵抗，即利尿剂用至高剂量（螺内酯400mg/d呋噻米160mg/d）持续4天，出现以下情况之一者，可确立诊断。 体重不减轻或减轻甚微（0.2kg/d），尿钠排泄5
2、0mmol/d。 发生明显的利尿剂并发症：肝性脑病、稀释性低血钠、血清肌酐含量180mmol/L(2mg/dl)。 腹腔大量穿刺抽腹水后，于4周内腹水迅速再聚积者。 50%的患者6个月内死亡，75%的患者1年内死亡。,鉴别诊断,肝硬化张力性腹水 经大量放腹水（46L），肾静脉回流及全身血流动力学状况改善后，能恢复对利尿剂敏感性；而难治性腹水则否。 门脉高压相关及非相关性腹水 血清-腹水白蛋白梯度（SAAG）11g/L为门脉高压性腹水； SAAG11g/L为非门脉高压性腹水，诊断准确率达97。 血清及腹水须同时取样，血清白蛋白浓度低于20g/L时，或检测不准确，可影响判断结果。,发生机理,充盈不
3、足学说 胶体-静水压平衡的改变使血管内液体流入腹膜腔，结果使血管内充盈不足。血管充盈不足的结果是激活血浆肾素、醛固酮和交感神经系统，从而导致肾钠潴留。 泛溢学说 肾钠潴留是原发性改变，肾钠潴留导致血管内高容量，因而过多的液体流人腹腔形成腹水。 外周动脉扩张学说 在一氧化氮（NO）介导下内脏动脉扩张，血容量相对不足，继而水钠潴留。,漏出液与渗出液鉴别,漏出液与渗出液鉴别,治疗总则,肝硬化腹水治疗，既不能失之过缓，亦不能失之过猛，过缓则难以奏效，有可能错误判断腹水为难治性，过猛则衍生许多并发症，加重病情。 根据病情轻重缓急，循序渐进，有的放矢，顺势而为，这样才能取得最满意的疗效，把可能出现的并发症
4、降低到最小限度。 一般先按常规标准治疗（张力性腹水例外），无效时再分别考虑第二、三线治疗方法。,常规标准治疗（第一线治疗）,卧床休息 原有肝病的治疗 限钠 限水 利尿剂治疗 纠正有效血容量不足 自身腹水回输 抗门脉高压治疗以促进利尿,卧床休息,直立位可活化滞钠系统，不利于肾灌注和钠排泄。 卧位可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统活性，增加肾小球滤过率，促进尿钠排出，并增强对利尿剂的敏感性，有利于清除腹水。 建议患者卧床休息。,原有肝病的治疗,肝硬化腹水轻重及其对治疗顺应性，与原有肝病进展状况、肝功能失代偿程度以及并发症有无密切相关。为此，必需重视原有肝病治疗。 尽可能去除病因及其相
5、关因素 酒精引起者需彻底戒断； 乙肝引起者若HBV仍持续复制，可用核苷类抗病毒药； 对其他如自身免疫性肝病、血色病、肝豆状核变性、PBC等，可根据相关因素进行适当处理。,原有肝病的治疗,改善肝功能 加强支持疗法，促肝细胞再生，尽可能恢复肝脏储备及解毒功能。 防治并发症 消化道大出血 肝性脑病 电解质紊乱 自发性腹膜炎 功能性肾竭等,限 钠,患者对钠、水常不耐受，摄入1g钠盐可潴留液体200mL，限制钠摄入可减少水在体内潴留。 难治性腹水患者应严格限制钠盐摄入，国内传统低盐饮食限钠（NaCL）量为1.22.4g/d。国外认为的最佳限钠量为5.2g盐/d（90mmol/d）。 尽量避免使用含钠药物
6、。,限 水,肝硬化患者由于肾脏对自由水清除障碍，亦称水失耐受，常伴水潴留，形成稀释性低钠血症。 难治性腹水水失耐受原因有： 抗利尿激素（ADH）增加，大量自由水在集合管被吸收； 肾小球滤过率（GFR）下降，滤液中的水伴随钠在近曲小管大量被吸收，而抵达集合管者甚少。 一般肝硬化腹水患者，无必要限制水的摄入，但如血清钠120mmolL，或限钠与应用利尿剂后体重仍增加患者，则宜适当控制水摄入，每日摄入量控制在500700ml。,利尿剂治疗,因难治性腹水患者对利尿剂已产生抵抗或因其并发症而不能耐受，故利尿剂已不是治疗主要手段。 有关研究表明，新型袢利尿剂托拉塞米（torasemide）对应用呋塞米、安
7、体舒通无反应患者可产生较强利尿作用，可以试用。,纠正有效血容量不足,有效血容量不足或肾灌流不足是引起难治性腹水重要原因。 对有明显低蛋白血症者，可给予白蛋白、血浆或右旋糖酐静脉滴注，以提高血浆渗透浓度，既可促进腹水吸收，又可因此扩充循环血量，增加肾灌流，促进利尿并使尿钠排出增多。 必须注意静脉滴注速度和总量控制，因快速或大量输入白蛋白等可使血容量增加过快或过多，引起门脉压显著增高，构成诱发食管静脉曲张破裂出血危险。 对有大量利尿史病人，应注意因过量利尿（每日减轻体重0.5kg）使血容量减少，血浆白蛋白因血液浓缩而显得不甚低，但已出现肾灌流不足，利尿效果下降。,自身腹水回输,自身腹水静脉回输 直
8、接回输 浓缩回输 自身腹水浓缩腹腔回输,自身腹水静脉直接回输,自身腹水中蛋白质代替外源性胶体溶液的补充，以扩张不足有效血浆容量。 早先采用直接回输法，即用简易无菌装置进行直接回输。 每次输入量为5002500ml，或按术前24小时尿量500ml总液体量输入。 滴注速度为2ml/min，输注时加地塞米松5mg，并同时应用速尿。,自身腹水静脉浓缩回输,应用超滤器或人工肾透析器将自身腹水浓缩，将水、电解质及小分子物质（尿素、肌酐等）滤出，保留腹水蛋白。可将腹水浓缩数倍、十多倍或数十倍。浓缩回输法可除去体内大量水分和钠盐，补充有效血浆容量，增加肾脏灌流量及肾小球滤过率，促进腹水消退。 本法消退腹水近期
9、疗效较好，远期疗效并不理想。 不良反应包括发热、感染、消化道大出血、心力衰竭、肺水肿、电解质紊乱等。感染性腹水及鲎试验阳性者忌用。,自身腹水浓缩腹腔回输,将病人腹腔内腹水引出，经超滤浓缩后再输回腹腔内，形成密闭性腹腔回输，同样能取得与静脉回输相同效果。且操作简便，安全可靠，不丢失内源性蛋白质，增加剩余腹水中的调理素活性，并可避免静脉回输的不良反应和并发症。 对癌性、血性、感染性腹水均可应用。但此方法开展时间不长，远期效果尚难肯定，有待进一步研究。 北京军区总医院肝病研究所胡大荣等报告，对311例难治性腹水患者进行了921次腹水超滤浓缩回输腹腔治疗。总有效率69.7 %。治疗后发热59 例次,
10、级以下肝性脑病15 例次，血压下降5 例次，不良反应发生率为8.6 %。,抗门脉高压治疗以促进利尿,门脉高压肝窦高静水压是肝硬化腹水形成基本因素，从理论上来说，降低门脉高压有可能促进利尿 但由于很多降门脉高压药物，同时对全身及肾血流动力学有不同程度不良反应，因而在降门脉高压同时并不能达到促进利尿作用。 通过降低门脉高压以促进利尿药物，有些已被否定；有的虽证实有效，但因对肝脏的损害，抵销了其应用价值。,抗门脉高压治疗以促进利尿,心得安 期对肾功能无作用，不能促进利尿 有机硝酸酯类 降低动脉压，反射性地引起肾血管收缩可使腹水加重 ACEI与哌唑嗪 降低动脉压，可使肾功能恶化,抗门脉高压治疗以促进利
11、尿,生长抑素及其类似物奥曲肽 对腹水及肾功能的作用未定 血管加压素类似物 降低门脉压，增加动脉压，改善晚期肝硬化的肾功能，如特利加压素能明显增加难治性腹水尿排出量。但有学者认为，此类药物可减少肝血流量，促进肝损害，故宜持审慎态度,非常规标准治疗（第二、三线治疗）,治疗性大量腹腔穿刺抽腹水（LVP） 肝移植 经颈静脉肝内门体支架分流（TIPS） 腹腔-颈内静脉分流术（PVS）,治疗性大量腹腔穿刺抽腹水（ LVP ）,LVP是治疗肝硬化腹水一种很古老方法，它源自古希腊，上世纪40年代以前一直沿用此法，但自利尿剂问世以后，已逐渐取代其应用，从此LVP也逐渐沉寂下来。 其原因主要由于LVP能引起一系列
12、并发症，如急性血浆容量不足、功能性肾衰竭、肝性脑病、电解质紊乱等。迨至上世纪80年代，LVP应用又重现生机，并进行了更深入临床研究与重新评价。 反复多次放腹水，每次46L。大量穿刺放液（5L）后建议立即予以静脉输注白蛋白68g/L腹水；如果放液5L ，不需输注白蛋白。,肝移植,肝移植现已作为晚期肝硬化标准治疗，发达国家5年生存率70。 难治性腹水应用LVP治疗尽管有一定疗效，但毕竟是一种应急措施，并不能解决晚期肝硬化储备功能及病变，属于姑息疗法，腹水再聚集及其他伴随的并发症如稀释性低血钠、肝肾综合征及自发性腹膜炎有随时发生可能，故患者在进行多次LVP治疗长过程中，宜争分夺秒地争取肝移植，将其作
13、为首选的第三线治疗。 肝移植从准备到实施约需1218个月，难治性腹水6个月生存率为50，12个月生存率为25，以此推算，患者获得肝移植机率只有14，故宜尽早作出选择，不宜延迟。,经颈静脉肝内门体支架分流（TIPS）,TIPS是20世纪80年代末期发展起来的一种介入放射学技术，主要用以治疗门脉高压的并发症，首先用于门脉高压所致的反复消化道大出血，至90年代用于治疗难治性腹水的报导日渐增多。,经颈静脉肝内门体支架分流（TIPS）,TIPS是一种门静脉高压减压术，类似于侧-侧门体分流术。早期研究结果令人鼓舞，用于治疗难治性腹水，74%出现完全反应，18%呈部分反应。 但TIPS术后可能引起肝缺血坏死
14、等并发症，病死率高于LVP，25%患者发生肝性脑病，50%患者术后发生通道狭窄或闭塞。晚近学者们认为：TIPS不失为治疗难治性腹水有希望治疗方法，但尚需要进行多中心随机对照研究，以确定TIPS在治疗难治性腹水中地位。 禁忌证：右心衰、肺动脉高压、器质性肾功能衰竭及肝功能衰竭血清胆红素明显升高者。,腹腔-颈内静脉分流术（PVS）,PVS是上世纪70年代中期发展用于治疗难治性腹水新技术，由LeVeen首创，其后Denver又加以改进。 采用有单向阀门硅胶管（Leveen管） 一端插入腹腔腹水内，另一端沿腹、胸部皮下插入颈内静脉，吸气时单向阀门开启，腹水流入体循环，呼气时阀门关闭。 腹水从导管侧孔吸
15、入，通过导管和单向阀门流入颈内静脉，而不会流回腹腔。,腹腔-颈内静脉分流术（PVS）,PVS可使腹水迅速消退，尿量和尿钠增加，血浆肾素、醛固酮水平明显下降。患者营养状况得到改善，住院时间及次数减少，利尿剂用量也减少。上述结果一度使得临床上不加选择地应用此法治疗肝硬化腹水。进入上世纪8090年代以后，进一步研究显示此法并不能提高生存期，其中位生存时间为11个月，且易出现许多严重的并发症 并发症：导管堵塞、感染（败血症、自发性腹膜炎 ）、 DIC等并发症。 鉴于以上严重并发症，弊多利少，故PVS目前仅限制用于不能进行肝移植、LVP及TIPS治疗患者。,难治性腹水治疗程序,首先应明确 “难治性腹水”
16、诊断是否成立？ 利尿剂是否已用至足量？ 限钠、限水是否达到要求并对基础肝病进行了适当治疗？ 如果不是，就应该落实这些治疗措施，并对影响利尿的因素进行纠正，重新评价病人。,难治性腹水治疗程序,LVP 为了缓解病情、减少并发症首选LVP，每次放腹水46L，每2周1次，加用白蛋白68g/L腹水。 肝移植 在实施LVP治疗过程中，宜积极准备实施肝移植术，这是唯一能提高难治性腹水生存期措施，宜尽早实施。 TIPS 在难以实施肝移植情况下，可考虑TIPS治疗，这是治疗难治性腹水有希望、尚待进一步证实措施。 PVS 在不能实施肝移植及TIPS情况下，最终可选择PVS，该法不能提高患者生存期，且并发症多，宜权衡利弊，审慎为之。,中医药治疗,肝硬化腹水属中医“臌胀”范畴。为“风、痨、臌、膈”四大顽症之一。 其发病机制为肝、脾、肾三脏功能失调，导致气滞、血瘀、水饮互结于腹中，证属本虚标实、虚实错杂。其疾病初起多在肝脾，肝郁脾虚至水湿内停，日久导致血瘀并可病及于肾，肾精衰减，肾阳虚衰，脾肾阳虚，水湿成饮。肝郁日久化
