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1、易栓症与抗凝治疗易栓症与抗凝治疗 北京协和医院血液科北京协和医院血液科 赵永强赵永强 VTE患者患者 易栓症临床筛查易栓症临床筛查 易栓症诊断思路易栓症诊断思路 发病年龄较轻（发病年龄较轻（ 2 存在一种以上遗传性易栓因素存在一种以上遗传性易栓因素 FV Leiden + 蛋白蛋白C 缺乏：相对危险性明显增高缺乏：相对危险性明显增高 FV Leiden + 非非OO血型：与非血型：与非FV Leiden + OO血型相比，血栓危险性升高血型相比，血栓危险性升高 23倍倍 单独非单独非OO血型血型 OR 1.7 单独单独FV Leiden OR 4.6 多种易栓因素并存危险度增高多种易栓因素并存
2、危险度增高 一种遗传性易栓因素一种遗传性易栓因素 + 一种获得性易栓因素一种获得性易栓因素 FV Leiden杂合子杂合子+口服避孕药，危险度增高约口服避孕药，危险度增高约34倍 单纯 倍 单纯FV Leiden杂合子妇女危险度增高杂合子妇女危险度增高47倍倍 单纯口服避孕药危险性增高单纯口服避孕药危险性增高3倍倍 FV Leiden+绝经后激素替代，危险度增高约绝经后激素替代，危险度增高约10倍，倍， 其年危险性大约为其年危险性大约为1%，而健康女性仅为，而健康女性仅为0.1% 多种易栓因素并存危险度增高多种易栓因素并存危险度增高 一种以上获得性易栓因素一种以上获得性易栓因素 肥胖绝经后激素
3、替代肥胖绝经后激素替代 易栓症危险度分析的临床意义 对于 易栓症危险度分析的临床意义 对于VTE患者患者 长疗程抗凝的指证长疗程抗凝的指证 一种以上危险因素 一种以上危险因素(不包括同型半胱氨酸升高不包括同型半胱氨酸升高) 抗凝蛋白 抗凝蛋白(PC、PS、AT)缺乏缺乏 抗磷脂抗体综合征抗磷脂抗体综合征 获得性危险因素持续存在 获得性危险因素持续存在 反复发作的反复发作的VTE D-二聚体居高不下二聚体居高不下 少见部位 少见部位VTE 较强血栓形成家族史 较强血栓形成家族史 易栓症危险度分析的临床意义易栓症危险度分析的临床意义 对于对于VTE患者患者 抗凝的强度抗凝的强度 低强度华法林抗凝：
4、低强度华法林抗凝： INR目标值目标值1.52.0，适 用于只有单一弱危险因素，或未找到危险因素患 ，适 用于只有单一弱危险因素，或未找到危险因素患 者。者。 高强度华法林抗凝：高强度华法林抗凝： INR 2.03.0，适用于单 一强危险因素；多种弱危险因素；男性患者（血 ，适用于单 一强危险因素；多种弱危险因素；男性患者（血 栓复发的危险性高于女性）；栓复发的危险性高于女性）； 易栓症临床筛查易栓症临床筛查 VTE患者患者 遗传性易栓症遗传性易栓症获得性易栓症获得性易栓症 遗传性易栓症 实验室检测 遗传性易栓症 实验室检测 获得性易栓症 实验室检测 获得性易栓症 实验室检测 易栓症危险度分析
5、易栓症危险度分析 易栓症诊断思路易栓症诊断思路 复发风险评估复发风险评估 易栓症筛查与血栓复发预防易栓症筛查与血栓复发预防 There are currently no randomized controlled trials or controlled clinical trials that have assessed the benefit(s) of testing for thrombophilia on the risk of recurrent VTE JTH, 2010, 8: 11911192 VTE复发的遗传性危险因素VTE复发的遗传性危险因素 VTE复发预测因素复发预测因
6、素 抗凝血酶、蛋白抗凝血酶、蛋白C、蛋白、蛋白S缺乏缺乏 纯合子因子纯合子因子V Leiden携带者携带者 因子因子V Leiden和凝血酶原和凝血酶原G20210复合杂合子复合杂合子 携带者携带者 VTE复发的遗传性危险因素复发的遗传性危险因素 * LETS研究组研究组 初发初发DVT 474名名, 年龄小于年龄小于70岁岁, 中数随访期中数随访期7.3年年 监测项目：监测项目：FVIII、FIX、FXI、纤维蛋白原、同型半胱氨酸、纤维蛋白原、同型半胱氨酸、 PC、PS、AT、F V Leiden、凝血酶原、凝血酶原20210A 结果：纤维蛋白原升高、抗凝蛋白结果：纤维蛋白原升高、抗凝蛋白(
7、PC、PS、AT)缺乏与复 发危险性的升高有关，相对危险性分别为 缺乏与复 发危险性的升高有关，相对危险性分别为1.7和和1.8 * 一项在血栓家族中的随访研究：一项在血栓家族中的随访研究：中数随访期中数随访期5.6年，年， 抗凝蛋白缺乏者的抗凝蛋白缺乏者的VTE复发率最高，每年复发率最高，每年10.5%， F V Leiden最低，每年最低，每年3.5% VTE复发的临床危险因素复发的临床危险因素 肿瘤相关性肿瘤相关性VTE 抗磷脂抗体综合征抗磷脂抗体综合征 特发性特发性VTE：年复发率可达：年复发率可达7%10% 以以PTE起病起病 男性男性 血栓家族史血栓家族史 静脉超声残留异常静脉超声
8、残留异常 D-二聚体水平居高不下二聚体水平居高不下 易栓症临床筛查易栓症临床筛查 VTE患者患者 遗传性易栓症遗传性易栓症获得性易栓症获得性易栓症 遗传性易栓症 实验室检测 遗传性易栓症 实验室检测 获得性易栓症 实验室检测 获得性易栓症 实验室检测 易栓症危险度分析易栓症危险度分析 复发风险评估复发风险评估 易栓症诊断思路易栓症诊断思路 家族成员易栓症筛查家族成员易栓症筛查 必要性评估必要性评估 易栓症家庭成员筛查易栓症家庭成员筛查 有争议的话题有争议的话题 支持者的声音支持者的声音 有易栓缺陷的亲属，无血栓发作：有易栓缺陷的亲属，无血栓发作：处于血栓危险阶段时采 用预防性抗凝，可降低 处于
9、血栓危险阶段时采 用预防性抗凝，可降低VT的发生率；的发生率； 有易栓缺陷的女性亲属：有易栓缺陷的女性亲属：避免口服避孕药或绝经后激素疗 法，可降低 避免口服避孕药或绝经后激素疗 法，可降低VT危险性。妊娠期抗凝？危险性。妊娠期抗凝？ 至少应对高危遗传性易栓症者的亲属至少应对高危遗传性易栓症者的亲属 进行检测。进行检测。 Blood 2009 113: 5314-5322 易栓症(主要指遗传性)检测的 主要不利之处 易栓症(主要指遗传性)检测的 主要不利之处 1. 有时会给患者带来错误信息，造成精神压力：有时会给患者带来错误信息，造成精神压力： 检测结果错误检测结果错误; 检测报告有误检测报告
10、有误; 实验自身误差造成误诊或漏诊实验自身误差造成误诊或漏诊; 接受维生素接受维生素K拮抗剂的患者或者维生素拮抗剂的患者或者维生素K缺乏症 患者诊断 缺乏症 患者诊断PC或或PS缺乏时缺乏时; 接受维生素接受维生素K拮抗剂拮抗剂 (可增加可增加AT浓度浓度) 的患者 排除 的患者 排除AT缺乏时缺乏时; 易栓症(主要指遗传性)检测的 主要不利之处 易栓症(主要指遗传性)检测的 主要不利之处 仅凭一次检测结果诊断仅凭一次检测结果诊断PC、PS或或AT缺乏缺乏; 用急性用急性VTE或其他疾病时的血标本诊断或排除 任何一种易栓症 或其他疾病时的血标本诊断或排除 任何一种易栓症; 仅凭一次检测的结果诊
11、断抗磷脂综合征仅凭一次检测的结果诊断抗磷脂综合征; 选用了不恰当的检测项目。选用了不恰当的检测项目。 2. 社会歧视：社会歧视：有遗传缺陷者在申请有遗传缺陷者在申请 医保或寿险时可能会受到歧视。医保或寿险时可能会受到歧视。 易栓症临床筛查易栓症临床筛查 VTE患者患者 遗传性易栓症遗传性易栓症获得性易栓症获得性易栓症 遗传性易栓症 实验室检测 遗传性易栓症 实验室检测 获得性易栓症 实验室检测 获得性易栓症 实验室检测 易栓症危险度分析易栓症危险度分析 复发风险评估复发风险评估 易栓症诊断思路易栓症诊断思路 家族成员易栓症筛查家族成员易栓症筛查 必要性评估必要性评估 易栓症：VTE是其主要血栓
12、类型易栓症：VTE是其主要血栓类型 静脉血栓栓塞症（VTE)静脉血栓栓塞症（VTE) 肺血栓栓塞（肺血栓栓塞（PTE）深静脉血栓（）深静脉血栓（DVT） 远端远端DVT 近端近端DVT Prandoni P, et al. Haematologica 1997; 82:423428. PTEPTE 血栓后综合征血栓后综合征 抗凝治疗：VTE的主要治疗手段抗凝治疗：VTE的主要治疗手段 抗凝治疗的并发症抗凝治疗的并发症 维生素维生素K拮抗剂拮抗剂 香豆素类（华法林）香豆素类（华法林） 凝血因子间接抑制剂凝血因子间接抑制剂 肝素类肝素类 凝血因子直接抑制剂凝血因子直接抑制剂 优点与不足 优点与不足
13、 维生素K依赖因子半衰期维生素K依赖因子半衰期 II72 h VII 6 h IX24 h X48 h PC12 h PS24 h 华法林高凝并发症华法林高凝并发症 口服 口服华法林华法林需待循 环中有功能的维生素K 依赖性凝血因子被耗 需待循 环中有功能的维生素K 依赖性凝血因子被耗 竭，药物才显效。竭，药物才显效。 开始起效：-25h开始起效：-25h 达峰时间：36-72h达峰时间：36-72h 维持时间：45d维持时间：45d 华法林高凝并发症华法林高凝并发症 抗凝蛋白抗凝蛋白(蛋白蛋白C和蛋白和蛋白S)受抑制早于受抑制早于 凝血因子凝血因子 凝血因子充分受抑制前，体内一过性 高凝倾向
14、 凝血因子充分受抑制前，体内一过性 高凝倾向 华法林高凝并发症华法林高凝并发症 坏疽：常累及皮肤、软组织及肌肉，偶 有致死性坏疽。 坏疽：常累及皮肤、软组织及肌肉，偶 有致死性坏疽。 90病例为妇女，常发 生在服药 病例为妇女，常发 生在服药210天后。天后。 静脉血栓形成静脉血栓形成 预防预防 应与其他抗凝剂（肝素类）重叠数日至应与其他抗凝剂（肝素类）重叠数日至 INR达目标值（至少达目标值（至少57日）。日）。 房颤患者？房颤患者？ () 出血：最常见副作用。 局部紫斑至内脏出血。 原因大多为药物过量 () 紫色趾甲综合征发生 在华法林治疗38周 后，趾甲发黑或浅紫 色，边缘脱色，伴疼 痛
15、，但不引起坏疽。 可能由于动脉粥样斑 块出血后释出胆固醇 () 出血：最常见副作用。 局部紫斑至内脏出血。 原因大多为药物过量 () 紫色趾甲综合征发生 在华法林治疗38周 后，趾甲发黑或浅紫 色，边缘脱色，伴疼 痛，但不引起坏疽。 可能由于动脉粥样斑 块出血后释出胆固醇 微栓子，导致栓塞。微栓子，导致栓塞。 出血并发症 出血并发症 华法林出血并发症华法林出血并发症 预防预防 监测与调控INR监测与调控INR 处理处理 轻度出血：单纯停药轻度出血：单纯停药 INR明显延长、严重出血： - 停药 - 补充凝血因子(PCC、FFP) INR明显延长、严重出血： - 停药 - 补充凝血因子(PCC、
16、FFP) - 中和华法林(VK) - 中和华法林(VK) 对维生素K纠正华法林过量的评价对维生素K纠正华法林过量的评价 仍需长期口服抗凝者尽量不用。仍需长期口服抗凝者尽量不用。 给药剂量和途径：给药剂量和途径： - 静脉给药：纠正较快，一般静脉给药：纠正较快，一般0.51mg已足够，且可避免 恢复使用华法林时出现一过性耐药。 已足够，且可避免 恢复使用华法林时出现一过性耐药。 - 口服：口服：12.5 mg，一般不发生过度纠正，且无过敏和皮 肤反应。 ，一般不发生过度纠正，且无过敏和皮 肤反应。 - 皮下注射：效果相对较差，比静注更易发生过度纠正。皮下注射：效果相对较差，比静注更易发生过度纠正。 ()药代动力学个 体间差异大： 欧亚人种间基 ()药代动力学个 体间差异大：
