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1、2010中国缺血性卒中/TIA二级预防指南,1,中国需要自己的指南,中国缺血性卒中指南修订历程,历时一年 广泛征求意见 深入讨论 几易其稿,非心源性缺血性卒中 抗血小板药物治疗的循证历程,缺血性卒中/短暂脑缺血发作 二级预防指南,5,病因诊断是二级预防能够被正确理解和实施的前提,缺血性卒中的病因,6,缺血性卒中的病因：动脉粥样硬化血栓形成,与梗死病灶相对应的颅内或颅外动脉闭塞或狭窄(50%或50%但有易损斑块证据) 在狭窄或闭塞动脉外无急性梗死灶 有至少一个以上卒中危险因素或有至少1个以上的系统性动脉粥样硬化证据,7,缺血性卒中的病因：心源性,大面积脑梗死或多发梗死，符合栓塞病灶特点 有高危或
2、低危心源性栓塞的心脏病变 不存在与急性梗死灶相对应或能解释病灶分布的颅内外大动脉粥样硬化性狭窄或闭塞,心源性栓塞危险因素的定义,高危：左心房/左心耳附壁血栓、心房颤动、陈发性房颤、病态窦房结综合征、房扑、近期心肌梗死（一个月内）、风湿性二尖瓣或主动脉瓣病变、心脏机械瓣和生物瓣膜置换、射血分数28%的慢性心肌梗塞、射血分数30%的症状性充血性心衰、扩张型心肌病、非细菌性血栓性心内膜炎、感染性心内膜炎、左房粘液瘤、心脏瓣膜赘生物、升主动脉或主动脉弓近心端复杂斑块。,低危：二尖瓣环钙化、房间隔动脉瘤、卵圆孔未闭、卵圆孔未闭合并房间隔动脉瘤、左室非血栓性动脉瘤、无二尖瓣狭窄或心房颤动的孤立性左房湍流。
3、,说明：主动脉弓斑块从病理上应属于大动脉粥样硬化，但因其发生的梗死灶的类型与心源性栓塞相似，从操作层面考虑，将其归类到心源性栓塞。,9,缺血性卒中的病因：急性穿支微小动脉闭塞,与临床症状相吻合的穿支动脉区急性孤立梗死灶；直径小于15mm 有至少一个以上卒中危险因素； 无局部动脉夹层、纤维肌营养不良、动脉炎或烟雾病等； 无心源性栓塞证据； 该穿支动脉的父动脉和供血动脉无粥样硬化性狭窄或闭塞（50%或50%但有易损斑块证据） 。,10,大动脉粥样硬化血栓形成,穿支微小粥样瘤 （Microatheroma） （起始部200-400um）,病理类似大动脉粥样硬化,穿支脂质玻璃样变 纤维素样坏死 （终末
4、段200um）,粥样硬化血栓形成,Fisher CM, Capsular infarcts: the underlying vascular lesions. Arch Neurol. 1979, 36,56-73,11,缺血性卒中的病因：其他原因,动脉夹层 特殊感染 动脉炎 抗磷脂抗体综合症 毒品相关 血液病,12,缺血性卒中的病因：原因不明,无确定病因：未发现可能的病因，除非再做更深入的检查；或者虽有但均为不确定病因。 难分类病因：存在一个以上肯定的发病原因，但每一病因都只是可能的证据，难以用单一病因解释。,13,缺血性卒中的诊断,14,动脉粥样硬化缺血性卒中的发病机制,同时符合以下两条
5、急性梗死灶仅限于某穿支动脉供血区 该穿支动脉发出部位父动脉粥样硬化证据,15,动脉粥样硬化缺血性卒中的发病机制,多发皮层或流域性梗死灶 单发皮层或流域性梗死灶，在与病灶相对应的责任动脉侧脑血流中有动脉到动脉栓塞的直接证据（TCD-MES）,16,动脉粥样硬化缺血性卒中的发病机制,相应大动脉重度狭窄(70%)的血管影像学证据 有相应区域血流灌注下降的证据 皮层分水岭和或内分水岭区梗死灶,17,动脉粥样硬化缺血性卒中的发病机制,动脉粥样硬化穿支闭塞型+低灌注栓子清除下降型 动脉粥样硬化穿支闭塞型+动脉到动脉栓塞型 低灌注栓子清除下降型+动脉到动脉栓塞型 动脉粥样硬化穿支闭塞型+低灌注栓子清除下降型
6、+动脉到动脉栓塞型,18,混合型：动脉到动脉栓塞+栓子清除下降,19,混合型：动脉粥样硬化穿支动脉口闭塞+动脉到动脉栓塞+低灌注栓子清除下降型,20,缺血性卒中的病因和发病机制,21,缺血性卒中TIA二级预防策略,动脉源性卒中的二级预防,23,缺血性卒中TIA二级预防的三大基石,缺血性卒中二级预防的五大支柱,Treatment of atherothrombosis,Need for acute antiplatelet treatment,Need for chronic antithrombotic, anti-inflammatory and vessel wall treatment,
7、Eisert et al. In Michelson AD, 2nd ed. Chap 63. Platelets Amsterdam: Elsevier 2007: 11651179.,Pleiotropic effects of dipyridamole add to inhibition of platelets,胶原 凝血酶 TXA2,ADP,纤维蛋白原 受体,TXA2,ADP,双密达莫,磷酸二酯酶,ADP,GPIIb/IIIa,活化,COX,氯吡格雷,阿司匹林,ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cycl
8、ooxygenase. Plavix (clopidogrel bisulfate) Prescribing Information. Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199-209.,口服抗血小板药物的作用机制,单药还是联合用药？,阿司匹林与潘生丁联合用药,1996年 欧洲卒中预防研究2（ESPS2)： 6602例TIA或卒中患者 结果： 阿司匹林25mg bid，卒中减少18%，出血8.2% 潘生丁200mg bid，卒中减少16%，出血4.7% 阿司匹林25mg+200mg bid，卒中减少37%，出血8.7% 安慰剂，出血4.5%,欧洲澳大利亚可逆性缺血性
9、卒中预防试验 （ESPRIT） Lancet 2006; 367: 1665-73,2,739 名有近期（ 6 个月）TIA (33%) 或动脉源性缺血性卒中 (67%)的患者 1 周： 11% 1 周 1 个月： 22% 1 到 6 个月： 67% 1376 名阿司匹林 30-325 mg / 天 1363 名阿司匹林 30-325 mg /天加双嘧达莫 200 mg bid 随访：平均3.5 年(SD 2.0) 主要结局：卒中、MI、血管性死亡或重度出血,13%,16%,阿司匹林+潘生丁,阿司匹林,P0.05,主要疗效终点：心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、大出血,主要疗效终点事件发
10、生率%）,20,10,ESPRIT主要结果： 卒中二级预防中，加用潘生丁优于单用阿司匹林,2739例近期IS/TIA患者，阿司匹林vs阿司匹林潘生丁，随访.5年,Lancet 2006; 367: 166573,冠心病患者不推荐使用潘生丁,口服常规剂量潘生丁能增加稳定性心绞痛患者运动诱导的心肌梗死发生率，因此不能作为抗血小板药物使用 2002AHA/ACC 指南,稳定性冠心病患者不推荐使用潘生丁 2006 ESC 指南,阿司匹林潘生丁优于氯吡格雷？,ESPS2和ESPRIT证明： 阿司匹林潘生丁优于单用阿司匹林,？,亚洲 8个国家， 1个地区,澳大利亚,非洲和中东 3个国家,南美 2个国家,北
11、美 3个国家,欧洲 17个国家,一项全球性研究，20,332名患者来自35个国家的695个研究中心,注: 幻灯片根据口头演讲的数据准确制作。没有与发表的数据核对。 R Sacco. 在 ESCo 2008上发表.,32%的亚洲人群 18%的中国人群,-,Clopidogrel + ASA + Placebo,ER-DP + ASA + Placebo,Placebo qd,Clopidogrel + ASA + Telmisartan,ER-DP + ASA + Telmisartan,Telmisartan (80 mg) qd,Clopidogrel + ASA (75 mg/75 mg)
12、 qd,ER-DP + ASA (200 mg/25 mg) bid,2x2 factorial design involving 15,500 stroke patients,N Engl J Med, 2008 359:1238-1251,全球最大的卒中二级预防试验,缓释双嘧达莫与阿司匹林复方制剂与氯吡格雷两组预防卒中复发疗效相当,氯吡格雷,N Engl J Med, 2008 359:1238-1251,主要终点: 卒中复发率,二级终点分析 卒中、心梗、血管性死亡,* cox模型的协变量是年龄、基线ACE抑制剂用药、mRS和基线糖尿病状态,氯吡格雷75mg/d,首次发生血管事件的概率(%
13、),随机分组后的年数,氯吡格雷,高危患者数 ASA+EP-DP,0.18,0.17,0.11,0.10,0.09,0.08,0.07,0.06,0.05,0.04,0.03,0.02,0.01,0.00,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3.5,3,4,10181 9663 9363 9064 6888 4367 2296 1045 146 10151 9642 9308 9036 6842 4357 2278 1009 144,HR=0.99 (95% CI: 0.91-1.06); p=0.7197,0.12,0.13,0.14,0.15,0.16,ASA+EP-DP,N Engl J
14、Med 2008;359.,缓释双嘧达莫与阿司匹林复方制剂显示大出血事件有增加的趋势,*预先定义的终点,0.06,0.05,0.04,0.03,0.02,0.01,0.00,0,0.5,1.0,1.5,2.0,3.0,3.0,2.5,3.5,高危患者数 ASA+EP-DP,氯吡格雷,9915 9718 9480 7247 4619 2440 1115 10151 9894 9669 9484 7228 4665 2460 1103,随机分组后的年数,氯吡格雷75mg/d,ASA+ER-DP,事件率%,缓释双嘧达莫与阿司匹林复方制剂组明显增加颅内出血，而氯吡格雷组所致颅内出血并发症更少,* 这里
15、报告的250次ICH事件包括一级终点的128次ICH事件,卒中首次复发,所有颅内出血*,事件率%,氯吡格雷75mg/d,0.130,0.000,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3.5,3,ASA+EP-DP,0.111,0.093,0.074,0.056,0.037,0.019,随机分组后的年数,ASA+EP-DP,氯吡格雷75mg/d,N Engl J Med 2008;359.,缓释双嘧达莫与阿司匹林复方制剂组最大的不良事件就是不能忍受的头痛，使患者依从性差,N Engl J Med 2008;359.,ProFESS：因不良反应而永久推出研究的患者比例,Sacco RL et al.
16、 N Engl J Med 2008;359: published online 27 August 2008.,头痛是ER-DP+ASA最常见的不良反应,PRoFESS亚组分析 75mg氯吡格雷系中国人及亚裔人种的适宜给药剂量,氯吡格雷与阿司匹林联合用药？,氯吡格雷 75mg 用于不稳定性心绞痛患者预防事件的复发,神经科(?) 长期安全性和有效性资料: 在阿司匹林基础上 加用氯吡格雷 75mg,阿司匹林与氯吡格雷联合用药,2001年 波立维预防不稳定性心绞痛的缺血事件再发试验（CURE） 28个国家、508个研究中心、12564例不稳定性心 绞痛或无Q的心肌梗塞病人 阿司匹林75-325mg/d 氯吡格雷75mg/d+阿司匹林75-325mg/d 症状出现后24小时内使用，持续3-12月，平均
