肺癌维持治疗方案选择策略

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1、中国人民解放军总医院 刘哲峰教授 维持治疗方案的选择策略 主要内容 维持治疗背景以及概念 维持治疗药物及研究 带来的思考 背景：来自306位欧盟医师资料 近50%患者无法进入二线治疗 主要原因 PS差(58%) 一线治疗疗效差 (24%) 合并症 (24%) 病变范围 (22%) 29%仅接受BSC 接受一线治疗的 患者 100% 54% 接受二线治疗 的患者 来自306位欧盟医师的资料 46%未接 受二线治疗 17%死亡 100 80 60 40 20 0 TNS Healthcare, Brand Tracking Study, Dec 2007. 背景： 超过4周期的化疗并未带来OS、O

2、RR、QOL的获益 研究组 中位PFS P 中位OS P Buccheri GF MACCx2-3 周期后SD 原方案化疗n=38 26周 NS 47周 NS 1989 停止化疗 n=36 24周 30周 Socinski MA CBP+PTX x 4 n=114 6.6月 0.63 2002 CBP+PTX 至PD n=116 8.5月 Smith LE MVP x 3 n=155 5月 0.4 6.2月 0.2 2001 MVP x 6 n=153 5月 7.0月 Plessen C CBP+NVB x 3 =150 16周 0.21 28周 0.75 2006 CBP+NVB x 6 =

3、147 21周 32周 Buccheri GF, et al. Cancer 1989; 63: 428432. Socinski MA, et al. JCO 2002, 20, 1335-1343 Smith LE , et al. JCO, 19, 1336-1343 Plessen C, et al. Br J Cancer, 2006)95, 966 973 MACC: MTX, doxorubicin, CTX, lomustine CBP+PTX: carboplatin, paclitaxol CBP+NVB: carboplatin, vinorelbine 维持治疗的目的

4、改善PFS和OS；毒性小、不损害QoL 含铂两药化疗 “诱导”治疗 例：顺铂 + 药物 “A” 同一药物 “A” 直至PD 或毒性无法耐受 不同药物 “C” 直至PD 或毒性无法耐受 同药维持治疗 换药维持治疗 维持治疗 研究设计模式：维持治疗模式 vs. 一线+维持模式 维持治疗研究设计 PD PD 分析 5070% 的患者 R 既往未治疗的 IIIB或IV期 非鳞癌NSCLC 维持 维持 诱导 3050% PD或死亡 PD = 疾病进展 一线研究设计 PD 诱导 PD 诱导 分析 100%的 患者 R 既往未治疗的 IIIB或IV期 非鳞癌NSCLC (维持) (维持) PD/死亡 PD/

5、死亡 主要内容 维持治疗背景以及概念 维持治疗药物及研究 带来的思考 维持治疗药物 吉西他滨 培美曲塞 多西他赛 多西他赛 培美曲塞 同药维持 换药维持 化 疗 靶 向 抗EGFR单抗： Cetuximab Necitumumab EGFR-TKI 厄洛替尼 吉非替尼 抗血管生成治疗： 抗VEGF单抗： 贝伐珠单抗 抗VEGFR单抗：Ramucirumab 抗VEGFR多靶点TKIs： Nintedanib 维持治疗药物 吉西他滨 培美曲塞 多西他赛 多西他赛 培美曲塞 同药维持 换药维持 化 疗 靶 向 抗EGFR单抗： Cetuximab Necitumumab EGFR-TKI 厄洛替尼

6、 吉非替尼 抗血管生成治疗： 抗VEGF单抗： 贝伐珠单抗 抗VEGFR单抗：Ramucirumab 抗VEGFR多靶点TKIs： Nintedanib 研究设计模式：维持治疗模式 vs. 一线+维持模式 维持治疗研究设计 PD PD 分析 5070% 的患者 R 既往未治疗的 IIIB或IV期 非鳞癌NSCLC 维持 维持 诱导 3050% PD或死亡 吉西他滨同药维持：早期III期研究 研究组 中位TTP （月） P 中位OS （月） P Brodowicz 2006 GEM+DDP x 4 后未PD GEM+BSC n=138 3.6 80(n=99) 8.3 22.9 2.1 1.2-

7、3.8 KPS80(n=107) 7.7 7.0 0.8 0.5-1.3 PS状态与生存 Brodowicz T, et al. Lung Cancer, 2006, 52, 155163 吉西他滨同药维持 IFCT-GFPC 0502，III期临床研究，2012 GEM E BSC 中位PFS （月） 3.8 2.9 1.9 HR 0.56 0.69 P =1 ECOG 0 =65岁 不吸烟 曾吸烟 腺癌 非腺癌 白种人 非白种人 全组 亚组 Target Oncol. 2015 Jan 6 ARIES 患者 n=1967 诱导化疗后30天内贝 伐珠单抗维持治疗 n=530 诱导化疗后30天

8、内无 贝伐珠单抗维持治疗 n=664 分析人群* 完成4周期诱导 化疗 N=1453 完成诱导化疗 30天内仍然生存 N=1194 4周期死亡或PD，n=514 30天内死亡或PD， n=259 9.2 6.5 进展 风险 60% 2.7 BEYOND Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204. 单药Bev 维持 n = 107 (77.5%) CP 未进展 n = 78 (56.5%) 诱导化疗 6 cycles 进入单药维持 CP + Bev n=138 CP n=138 BEYOND 患者 n=276 BEYOND患者流 完成全部6周期

9、化疗n=96 停止任何治疗成分n=41 完成全部6周期化疗n=80 停止任何治疗成分n=57 PFS (主要终点) HR 0.40 (95% CI 0.290.54) p0.001 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 6 12 18 24 贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇(n=138) 卡铂+紫杉醇 (n=138) 时间 (月) PFS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 6 12 18 24 30 36 总生存 时间 (月) 贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇 (n=138) 卡铂+紫杉醇(n=138) HR 0.68 (95% CI 0.500.93) p=0.0154 死亡 风险 32% 24

10、.3 17.7 6.6 OS 维持治疗药物 吉西他滨 培美曲塞 多西他赛 多西他赛 培美曲塞 同药维持 换药维持 化 疗 靶 向 抗EGFR单抗： Cetuximab Necitumumab EGFR-TKI 厄洛替尼 吉非替尼 抗血管生成治疗： 抗VEGF单抗： 贝伐珠单抗 抗VEGFR单抗：Ramucirumab 抗VEGFR多靶点TKIs： Nintedanib 化疗+抗VEGF 联合用药？ AVAPERL: 贝伐珠单抗 vs. 贝伐珠单抗+培美曲塞 F. Barlesi, et al. Annals of Oncology 25: 10441052, 2014；F. Barlesi,

11、et al. J Clin Oncol 31: 3004-3011. 2013. 贝伐+培美 7.4 月 (81 事件) 贝伐 3.7 月 (104 事件) HR, 0.57 (0.440.75); P .0001 自随机阶段 PFS (%) 时间 (月) 0 3 6 9 12 15 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 时间 (月) OS 贝伐珠单抗+培美曲塞 17.1个月 N=34 贝伐珠单抗 13.2个月 N=41 HR, 0.87 (0.63-1.21); P=0.29 自随机开始的PFS、OS

12、 主要终点: PFS 既往未治疗的 IIIB-IV期 非鳞癌NSCLC N=376 A组: 贝伐珠单抗 B组: 贝伐珠单抗 + 培美曲塞 贝伐珠单抗7.5mg/kg + 培美曲塞 + 顺铂 根据RECIST c 标准的CR/PR/SD R PD 随访 N=253 研究设计 POINTBREAK：贝伐珠单抗vs.贝伐珠单抗+培美曲塞 Patel JD, et al. 2013 JCO PFS (ITT) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 时间 (月) PFS Pem组 (n=472)，中位PFS：6.04个

13、月 Pac组 (n=467)，中位PFS：5.5个月 HR=0.83，P=0.012 OS (ITT) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 时间 (月) OS Pem组 (n=472)，中位OS：12.55个月 Pac组 (n=467)，中位OS：13.4个月 HR=1.0，P=0.949 主要终点: OS 治疗 直至PD 治疗 直至PD 贝伐珠单抗 15 mg/kg + 卡铂 + 培美曲塞q3w (n=442) 贝伐珠单抗 15 mg/kg q3w(n=298) 贝伐珠单抗 15 mg/kg + 培美曲塞

14、 q3w(n=292) 贝伐珠单抗 15 mg/kg + 卡铂 +紫杉醇 q3w (n=443) R 既往未经治疗 IIIB或IV期 非鳞癌NSCLC (n=900) 1: 1 研究设计 IIIB/IV期 非鳞癌NSCLC R POINTBREAK N=931 1:1 培美曲赛 (500 mg/m2) 卡铂 (AUC 6) 贝伐单抗 (15 mg/kg) 4周期 培美曲赛 (500 mg/m2) 贝伐单抗 (15 mg/kg) 61.8% 紫杉醇 (200 mg/m2) 卡铂 (AUC 6) 贝伐单抗 (15 mg/kg) 4周期 贝伐单抗 (15 mg/kg) 63.8% IV期 非鳞癌NS

15、CLC R PRONOUNCE N=361 1:1 培美曲赛(500 mg/m2) 卡铂 (AUC 6) 4周期 培美曲赛 (500 mg/m2) 紫杉醇 (200 mg/m2) 卡铂 (AUC 6) 贝伐单抗 (15 mg/kg) 4周期 贝伐单抗 (15 mg/kg) PRONOUNCE PEM+Cb(n=182) A+CP(n=179) 年龄,岁,中位(范围) 65.8(38.4-84.1) 65.4(41.2-86.2) 性别，女 42.3% 41.9% 人种 白种 非裔 亚裔 其他 90.7% 6.0% 2.2% 1.1% 87.7% 11.2% 0.0% 1.1% ECOG PS 0/1 46.7%/52.7% 46.9%/53.1% IV期/M1a 99.5% 100.0% 组织学 腺癌 大细胞癌 其他 83.5% 0.5% 15.4% 76.5% 5.0% 18.4% 吸烟状态 曾经 90.1% 96.1% 无经治脑转移 87.4% 82.1% POINTBREAK A+PEM+Cb(n=472) A+CP(n=467) 年龄,岁,中位(范围) 64.6 64.9 性别，女 46.8% 46.7% 人种 白种 非裔 亚裔 其他 86.7% 8.9% 3.2% 0.6% 84.8% 11.1% 3.0% 0.8% ECOG PS 0/1 43.9%/56