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1、外用NSAIDs在骨关节炎治疗中的规范应用,NSAIDs类药物的曲折历程,NSAIDs的历史有两百多年，是仅次于抗生素的第二大类临床常用药物，是风湿科、骨科、疼痛科的主流药物。然而这类药物的发展波折颇多，可以清晰地看到药物的安全性深刻影响着临床决策。,NSAIDs发展史20世纪90年代以前,1763 Edmond Stone发现柳树皮退热 1875 Salicin提出合成水杨酸 1897 Aspirin(乙酰水杨酸钠）合成 1949 第一个NSAID-保泰松（Ciba) 1971 John Vane年发表NSAID作用机制学说获Nobel奖 1974 扶他林在日本上市 此后 多个NSAIDs类
2、药物相继上市,如何突破NSAIDs的应用障碍,NSAIDs的胃肠道毒性仍未解决,探索,2010年网络大调研显示，中国近1/3的口服NSAIDs使用者经历过不良反应,亚洲首个针对慢性疼痛患者自我用药习惯的调查 这项网络调查涵盖1220名中国大陆地区、中国台湾地区和泰国各地的慢性疼痛患者； 调查显示：大多数受访者表示，疼痛干扰了他们的日常生活，例如工作与睡眠等，甚至不能享受日常爱好与其他休闲活动； 约60%的慢性疼痛患者在自行使用止痛药； 在口服使用NSAIDS药物的受访者中，28.4%的中国受访者表示，他们感受到药物的副作用，胃痛和腹痛是最普遍的副作用。另有35%的中国受访者表示不知道有副作用。
3、 亚太消化周学术会议，马来西亚，2010,临床评估个体口服NSAIDs的危险 多数OA患者都存在高风险,OA患者中老年人占绝大多数，这一人群血压、血脂异常需要服用降压药与抗凝药的比例非常高，同时OA属于慢性疾病，往往需要长期用药。,随伴发的危险因素数增加，严重上消化道并发症的发病率上升,危险因素数,*联3种危险因素,Silverstein et al.1995,6个月并发症发病率（%）,NSAIDs类药物的发展之路在何方？,非选择性NSAIDs的胃肠道不良反应争议多年,COX-2抑制剂的异军突起,COX-2抑制剂的心血管风险再起风波,路在何方 ？,药物的发展始终在追求,疗效,不良反应,如何实现
4、疗效与安全性兼顾,从根本上解决，开发新化合物 肠溶片 前体药 改变给药途径 餐后服药 直立位服药 合用其他药物，如PPI,选择外用NSAIDs,2007年版骨关节炎诊治指南也肯定了外用NSAIDs的首选地位,轻中度疼痛：在采用口服药前，建议首先选择局部药物治疗。局部药物治疗可使用非甾体抗炎药(NSAIDs)的乳胶剂、膏剂、贴剂和非NSAIDs擦剂(辣椒碱等) 中重度疼痛：可联合使用局部药物与口服NSAIDs,外用剂型已成为国外OA治疗中较为普遍的选择,UMMC Audit research ,2000.,国内首选外用的比例仍偏低,针对骨关节炎患者，仅有14.6%医生考虑首先选择外用药进行治疗,
5、2010年骨科年会调研,2007年版骨关节炎诊治指南,对于手和膝关节OA，在采用口服药前，建议首先选择局部药物治疗。局部药物治疗可使用非甾体抗炎药(NSAIDs)的乳胶剂、膏剂、贴剂和非NSAIDs擦剂。 对于中重度疼痛可联合使用局部药物与口服NSAIDs。 局部外用药可以有效缓解关节轻中度疼痛，且不良反应轻微。 骨科学分会,口服和外用NSAID的共同点,对软组织风湿病和关节炎发挥以下作用,抗炎,止痛,消肿,改善功能,口服和外用NSAID 的异点,外用NSAIDs组织中药物浓度迅速达峰,一项随机、双盲、对照研究，10名健康志愿者依次单次给予口服双氯芬酸(100mg)、扶他林乳胶剂(7g/90c
6、m2.含双氯芬酸65mg)和安慰剂，应用局部扶他林乳胶剂组，给药后1-1.5小时双氯芬酸皮下软组织中药物浓度达峰值，且高于口服双氯芬酸后皮下组织药物浓度。,Burian M, et al. Clin Pharmacol Ther 2003;74:113-20,外用NSAIDs临床快速止痛,一项随机、双盲、对照研究，10名健康志愿者依次应用口服双氯芬酸、扶他林乳胶剂和安慰剂；应用扶他林乳胶剂后，疼痛阈值在1-1.5h时显著增高（与基线期相比，P0.007），明显快于口服双氯芬酸。,Burian M, et al. Clin Pharmacol Ther 2003;74:113-20,一项为期3周
7、的多中心、随机、对照研究，共纳入受试者321名，试验组使用扶他林乳胶剂每次10cm，共9个手指关节应用，4次/日，对照组使用口服NSAIDs 400mg 3次/日，从第11日起双氯芬酸乳胶剂组的有效率高于口服布洛芬组。,外用NSAIDs治疗OA，与口服布洛芬疗效相当,N=165 N=156,Zacher J. et al. Akt Rheumatol 2001;26:7-14.,双氯芬酸乳胶剂疼痛的缓解率24.5%,口服布洛芬组缓解率21%。,外用NSAIDs治疗手部骨关节炎 与口服NSAIDs疗效相当,Zacher J. et al. Akt Rheumatol 2001;26:7-14.,
8、N=165 N=156,外用NSAIDs缓解膝部OA疼痛症状 与口服双氯芬酸钠比较,扶他林乳胶剂组从开始用药到疼痛缓解的时间，显著短于口服NSAIDs组1,鱼云霞,等. 医师进修杂志, 2005,28(12):53-54.,外用NSAIDs缓解膝部OA疼痛症状 与口服双氯芬酸钠相当,鱼云霞,等. 医师进修杂志, 2005,28(12):53-54.,外用NSAIDs与口服双氯芬酸均可有效缓解活动痛与关节压痛（p0.05），两者相当,外用NSAIDs避免口服药常见全身副作用,与口服药相比，全身不良反应发生率低,骨关节炎止痛治疗流程,骨关节炎,轻中度疼痛,重度疼痛,外用NSAIDs*,外用NSAI
9、Ds+口服NSAIDs,局部组织高浓度,血药浓度低,不经胃肠道代谢,没有胃肠道，心血管副作用,David Grace.et al.The Journal of Rheumatology 1999,26(12):2659-2663,强效,安全,+,*特别是单关节，急性发作期,首选口服NSAIDs,OA治疗中，不规范治疗在临床实践中普遍存在,每次剂量小,疗程不足 过早停药,使用次数过少,胃肠道、心血管高风险患者使用口服NSAIDs，不联合PPI等抑酸药,不能规范治疗的原因,对外用药疗效的担心？,对药物过量的担心,对费用的担心,外用NSAIDs高剂量给药， 进入系统循环的量仍很少,Jean-Luc
10、Kienzler, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:50-61.,外用NSAIDs高剂量给药， 与口服给药血浆Cmax相差42倍,2270 : 53.8 = 42.2,Jean-Luc Kienzler, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:50-61.,A组 B组 C组,提高外用NSAIDs给药剂量 COX-2抑制率显著升高,对COX-2的抑制是NSAIDs类发挥镇痛抗炎作用的主要机制，对COX-2的抑制与剂量相关，高剂量外用双氯芬酸可显著提高抑制率。,Jean-Luc Kienzler, et al. J Clin Pharmac
11、ol 2010;50:50-61.,外用NSAIDs高剂量给药，与口服给药 对COX-1影响存在质的差异,口服双氯芬酸给药后血药浓度迅速升高，少数患者可能因此发生抑制血小板功能的情况，但外用高剂量外用双氯芬酸组对COX-1的抑制达不到影响血小板功能的程度。,第7日时测定给药后2小时COX-1抑制率。,Jean-Luc Kienzler, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:50-61.,药代动力学特点决定了 外用NSAIDs系统安全性高,外用NSAIDs血浆浓度口服用药的10%（0.2-8.0%)1 血浆生物活性不到口服的3-5%2-5 避免了药物首过效应 因此可降
12、低全身毒性,31,Drug Ther Perspect 1999;13(12）：11-13 Drugs 2000 sep:60(3);555-574 Roy SD,Manoukian E. J Pharm Sci 1995 Oct;84(10):1190-6 4. Taburet AM,Singlas E,Glass RC et al.J Clin Pharm Ther 1995 Apr;20(2):101-7 5. Flouvat B, Roux A, Delhotal-Landes B. Arzneimittelforschung 1989 Jul;39(&):812-5,Eg：扶他林乳胶
13、剂的最大使用剂量 FDA推荐扶他林乳胶剂（VE）最大日给药剂量为32g，此剂量基于安全应用1年的临床数据,Baraf H, et al. Presented at the 2007 World Congress on Osteoarthritis Jean-Luc Kienzler, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:50-61.,因此，不必过分担心给药过量问题,外用NSAIDs足量应用，第1周即显著缓解OA疼痛,Baraf HS, et al. The Physician and Sportsmedcine 2010;38(2):19-28.,研究方法：外用双氯
14、芬酸钠凝胶(DSG),4g*4次/d，单或双侧膝部应用（日最高剂量32g），应用12周。,*P0.05, P0.01, P0.005,外用双氯芬酸钠凝胶 (n=207),安慰剂(n=212),外用NSAIDs足量应用，OA疼痛缓解率高,Baraf HS, et al. The Physician and Sportsmedcine 2010;38(2):19-28.,外用双氯芬酸钠凝胶（n=207) 安慰剂 (n=212),*P0.05, P0.01, P0.005, P 0.001,外用双氯芬酸钠凝胶(DSG),4g*4次/d，单或双侧膝部应用（日最高剂量32g），应用12周。,与口服布洛芬
15、相比， 外用NSAIDs胃肠道不良反应更少,双氯芬酸二乙胺乳胶剂组 口服布洛芬组 病例数 n % n % 不良反应 36 21.8 42 26.9 因不良反应而中断的总数 5 3.0 16 10.3 因胃肠反应中断 1 0.6 8 5.1,Zacher J.et al. Akt Rheumatol 2001,26:7-14,外用NSAIDs足量给药， 胃肠道不良反应发生率与安慰剂相当,外用双氯芬酸钠凝胶组与安慰剂组的胃肠道不良反应发生率相似，且仅安慰剂组的1例腹泻怀疑与试验药物相关。,给药剂量：4g*4次/d，单或双侧膝部应用（日最高剂量32g），应用12周。,Baraf HS, et al.
16、 The Physician and Sportsmedcine 2010;38(2):19-28.,口服NSAIDs可能由于胃肠道不良反应 使治疗费用激增,369例上消化道出血住院病人中有16.5在出血前10 d内服用过NSAID，消化道出血病人平均住院13 天,16.5%的消化道出血患者前10日内服用过NSAID,N=369,陈文 等, 中华风混病学杂志, 2002,6(1):31-34.,而口服NSAIDs联合PPI日治疗费用 亦显著增加,骨关节炎诊治指南（2007年版） 如果患者胃肠道不良反应的危险性较高，可选用非选择性NSAIDs加用H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂等胃黏膜保护剂。 联合PPI后，日治疗费用增加约10元 目前也有研究结果不赞成联合 PPI,10元,外用NSAIDs是更经济的选择,#以每日最低剂量和 上2008年 4月11日价格计算，治疗一个月的费用 *按
