临床药理学部分课件

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1、药物不良反应与合理用药,于 锋 中国药科大学药学院,药物不良反应实例 药物不良反应基本知识 为什么要开展药物不良反应监测 ADR的监测范围 如何开展ADR监测工作 ADR监测与合理用药,提 纲,药物不良反应实例,急性肾功能衰竭 致过敏性紫癜和 环丙沙星和诺氟沙星,环丙沙星致光敏性皮炎,蝮蛇抗栓酶致出血,蝮蛇抗栓酶致出血,一 药品不良反应的基本知识,根据WHO的定义，我国将药品不良反应(Adverse Drug Reaction, ADR)定义为药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应、特异性遗传素质等。,1 药品不良反应

2、的定义,副作用（Side effect） 是指在治疗剂量时出现的与治疗目的无关的不适反应。 毒性作用（Toxic effect） 由于病人的个体差异，病理状态或合用其他药物引起敏感性增加，在治疗量时出现的毒性反应。因服用剂量过大而发生的毒性作用，不属于药物的不良反应 后遗反应（After effect） 指停药后血药浓度已降至有效浓度以下，但生物效应仍存在。,2 药品不良反应基本概念,变态反应（Allergic effect） 药物刺激机体而发生的不正常的免疫反应。根据其变态反应发生速度不同，分为速发型（、型）和迟发型（型）两类。 继发反应（Secondary effect） 由于药物的治疗作

3、用所引起的不良后果，如二重感染、菌群失调。 特异性遗传素质反应（Idionsyncratic reaction） 指少数病人用药后，发生与药物本身药理作用无关的反应。如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者服伯氨喹啉发生溶血症。 三致作用（致癌、致畸和致突变）,（一）、 药物不良反应发生的原因 由于药物种类多，给药途径不同，人的体质各异，因此药物不良反应发生的原因是很复杂的，归纳起来有以下三个方面，即药物方面、机体方面和给药方法的影响。,3 药品不良反应发生的原因及发病机理,药物方面：,药物杂质：如胶囊的染料常引起固定性药疹,药物的污染：污染药可引起严重的ADR,药物的剂量：用量过大发生中毒反应，甚至死

4、亡,剂型的影响：同种药物不同剂型吸收不同，引起反应不同,药物的质量问题：不同厂家技术差别、药质不同、反应不同,药理作用：长期用激素，出现类肾上腺皮质功能亢进症,机体方面：,种族差别：异丁苯酸在英国多发肝损伤，在日本少见,性别：药物性皮炎男女比率为32,年龄：60岁以下发生ADR为6.3%，60岁以上者为15.4%,个体差异：巴比妥类药在催眠剂量时大多数人入睡， 但个别产生兴奋。,病理状态：肝、肾功能减退时，药物蓄积中毒的多。,血型：口服避孕药引起血栓症A型较O型高,营养状态：叶酸缺乏者，硫喷妥钠麻醉作用增强。,给药方法影响：,误用、滥用：配伍不当，滥用发生不良反应。,给药途径：口服药引起消化道

5、反应。,用药持续时间：长期用药易造成药物蓄积中毒。,减药或停药：激素停药发生的反跳现象。,药物相互作用：联合用药品种越多不良反应发生率越高。（ 见下表）,用药种类与ADR发生率,（二）、 药物不良反应的发病机理 药物不良反应的发病机理比较复杂，归纳起来可分为A、B、C三型。,A型不良反应（量变型异常）的发病机理：,药物的吸收 ：如脂溶性药口服后在小肠吸收多，非脂溶性药吸收的不完全。,药物的分布：血流丰富的部位药物的分布和消除较快。,药物与血浆蛋白结合：药与血浆蛋白的结合减少时，血中游离药浓度高、药效增加。,药物与组织结合：药物与组织结合是引起A型ADR的原因之一。,肾脏排泄：肾功差者，主要经肾

6、排泄的药物易产生ADR。,药物的生物转化：由于遗传基因、个体差异而使药物在肝内氧化、还原或水解受阻而发生ADR。,a. 药代动力学方面的原因,b. 由于靶器官敏感性改变 以上因素造成药物的药理作用增强所至A型ADR。A型反应可以预测，通常与剂量有关，停药或减量后症状很快减轻或消失。此型ADR发生率高，但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遗效应和继发反应等。,B型不良反应（质变型异常）的发病机理 a.药物因素药物有效成分的分解产物、杂质等 b.病人因素特异性遗传因素 B型ADR使一种与正常药理作用安全无关的异常反应，一般很难预测。常规毒理学筛选不能发现。发生率低，但死亡率高。大多数药物过敏反

7、应，包括型（过敏性休克型）、型（溶细胞型或细胞毒型）、型（局部炎症或坏死反应）、型（迟缓型细胞反应）。,C型不良反应 这类不良反应一般在长期用药后出现，潜伏期长，没有明确的时间关系，由于药物作用使人体免疫能力和综合抗病能力降低，使人类原有疾病的患病率增加,或者药物引起癌症，畸胎，染色体畸变等。C型不良反应的发病机理有些与癌症、畸胎的发病机理有关，有些尚在深入探讨中。,三类药品不良反应的区别,项 目 A 型 B 型 C型 剂 量 有关 无关 正常 潜伏期 短 不定 长 重现性 能 能 不能 遗传性 无关 显著 可能 体质 无关 有关 可能有关 家族性 无关 显著 可能有关 种族（民族）性 无关

8、有关 无关 毒理筛选 易 难 不定 愈后 一般良好 不定 不定,4 开展ADR监测工作的历史背景,20世纪50年代开始，世界新药研制出现高潮，一些工业先进国家生产的药品高达数万种，合并用药和长程疗法不断增加，药品不良反应的发生率和严重性日益突出。1961年“反应停”事件，轰动了世界，受到社会舆论的谴责，引起了医药界的广泛重视。1962年世界卫生大会建议各国建立药品不良反应监测系统。WHO于1968年制定了国际药品监测合作计划并设立了监测合作中心。自60年代中期，不少国家制定并颁布了药品不良反应监测报告制度，成立了相应的机构。,国外药害事件举例：,1) 二硝基酚、三苯乙醇引起的白内障事件；上世纪

9、30 年代，一些西方国家应这两种药物导致白内障发病分别为100万和1000人；,2) 异丙基肾上腺素气雾剂事件；引起心率失常、心衰，死亡约3500人；,3) 氨基比林引起严重的白细胞减少症；19311934年间，仅美国就死亡1981人；,4）含汞药物引起中毒；英格兰、威尔士地区19291948年间，死亡585人；,（5）氯碘羟喹引起亚急性脊髓视神经病(SMON)：仅日本就有11007人受害，死亡1000多人。70年代时有7297名受害者向日本32个地方法院、7个高等法院起诉，到1982年，有5249名患者获得1195亿日元的赔偿（现在约合人民币90亿元），由当时生产该产品的三个药厂分担； （6

10、）二碘二乙基锡引起中毒：这个药品上市仅3个月，就引起中毒270人，死亡110人，平均每月死30多人。,（7） 19661969年间，美国波士顿妇科医院的医务人员发现8名青少年妇女患阴道腺癌 。通过流行病学调查，发现怀孕期间服用过己烯雌酚的母亲，所生女儿到青少年时期患此癌症的危险性比对照组的女儿大130倍，相对危险度132。医务人员在此基础上又扩大调查，在其它地方也证明了这种情况。美国FDA此后禁止孕妇使用己烯雌酚，避免了类似癌症的重复发生。,（8） 沙利度安事件：沙利度安于1956年首先在西德上市。因它能有效地改善妊娠反应，迅速风行于欧洲、亚洲、澳洲、北美（不包括美国）、拉丁美洲等17个国家。

11、1961年以后，这些国家忽然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短，甚至没有臀部和退部，手和脚直接连在身体上，有的婴儿还有心脏和消化道畸形，多发神经炎等。 经过长期流行病学调查研究和动物实验，证明“海豹肢畸形”是由于患儿母亲在妊娠服用沙利度安所致。仅当时的西德就有60008000例，日本1000例。另外多发神经炎1300例。,Thalidomide disaster (1961),上世纪国外发生的重大药害事件,我国近期重大假劣药品案例,广西半宙第三制药(2001):“梅花K”黄柏胶囊 假药事件128名受害者入院，3人生命垂危 复方川羚定喘胶囊假药事件(2002): 导致大批患者病重, 株洲两患者死亡

12、 齐二药(2006):亮菌甲素注射液假药事件 流向全国8个省份，导致11人死亡 安徽华源(2006):欣弗劣药事件10个省(区) 报告99例ADR，其中死亡报告10例,发生在我国的药害情况,苯甲醇臀肌挛缩,2004年湖北某州某县某乡495人（2-29岁） 表现：跛行、八字腿、蛙行腿、难翘“二郎腿”、下蹲受限、皮肤凹陷 手术费每人3000元/人，一个乡148.5万元,案例,龙胆泻肝丸肾衰,龙胆泻肝丸,关木通,马兜铃酸,致癌,马兜铃酸肾病 （不可逆肾损害）,肾衰,肾功不全,换肾,透析,死亡,龙胆泻肝丸损失？,透析（1人） 500元(23)次/周52周/年 = 5.27.8万元/年 换肾（1人） 5

13、万元手术+15万抗排异药 = 20万/5年 某医院（130人） 透析 = 6761014万元/年 换肾 = 2600万/5年（520万/年）,鱼腥草注射液静脉滴注的严重不良事件,临床表现：抽搐，昏迷，过敏性休克，呼吸困难，过敏性皮疹 2003年8月，SFDA 在药品不良反应信息通报中向社会通报:鱼腥草注射液引起的严重不良反应，提醒医生和患者慎用这类药品 国家药品不良反应监测中心的统计截止2006年5月，鱼腥草注射液等7个注射剂品种ADR 报告5488例，严重 ADR 258例，死亡 44 例 从1988年到2006年4月13日，有关鱼腥草类注射剂严重不良事件报告远高于其他类药物 SFDA作出暂

14、停生产、销售和使用的决定,长期以来，我国人民深受ADR的危害。据不完全统计，我国已有300多名银屑病患者服用乙双吗琳后发生急性白血病、肝癌、胃癌、膀胱癌、恶性淋巴瘤等，其中半数以上报告时已经死亡；此外还有许多人服用链霉素、卡那霉素、庆大霉素、酮康唑、壮骨关节丸、感冒通等药物后发生了后天性耳聋、间质性脑炎、中毒性肝炎、血尿等病症；咪唑类驱虫药引发的迟发性脑炎。,（1）是加强药品管理、提高药品质量、促进医疗水平的一个重要手段；（2）是确保人民安全用药、保护人民健康的一项重要措施；（3）是我国药品管理法对药品监督管理部门、药品生产、经营企业和医疗单位、医务人员提出的一项法定任务；（4）有利于做好用药

15、监护工作，最大限度地避免严重药品不良反应的发生；（5）有利于促进临床合理用药，提高临床用药水平和改善医疗服务质量。,5 开展药品不良反应监测工作意义,二、为什么要开展 药品不良反应监测,据世界卫生组织公布的资料表明，全世界的1/3死亡病历的死因不是疾病本身，而是药品不良反应和药物滥用所致。我国人口众多，使用药品的机会多，发生药物不良反应的机率也高，由于我国处于初级阶段，人们对药品能带来不良反应的概念还不十分清楚，加上客观上医护人员的素质和诊治疾病的能力有限，误诊误治、不合理用药甚至滥用药品现象相当普遍。即使发生了ADR也不容易引起足够的重视。从一些国家的统计资料看：住院病人中的药物不良反应发生率为10-20%；有5%的住院病人是因药物不良反应入院的。我国尚未做过类似统计，但估计数字不会低于国外。国内外曾经发生的令人震惊的重大药害事件，如1961年首先在德国发现“反应停引起海豹儿”；1922年在欧洲发现并于11年后证实“氨基比林引起粒细胞减少症”；1982年我国流行病学研究