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1、从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果肿瘤化疗辅助用药研究进展发布时间：XX-11-19作者：董梅随着化疗在肿瘤治疗中地位的提高及越来越多新化疗药物的应用，人们对化疗不良反应的认识也更加深刻。化疗的不良反应可以长期或暂时影响患者的生活质量，可能限制治疗的剂量及疗程，严重者有时还会危及生命。近年来，化疗辅助药物的发展对化疗疗效的提高及不良反应的减少作出了巨大的贡献。一.5-羟色胺3受体拮抗剂化疗引起的恶心、呕吐是癌症患者最为恐惧的不良反应，对恶心、呕吐控制不足会产生一系列相关的并发症。化疗引起的恶心、
2、呕吐可分为急性反应、延迟性反应和预期性反应三类。已有多种药物用于化疗引起的恶心、呕吐的控制，如吩噻嗪类、多巴胺拮抗剂、抗组胺药等。自1987年开发出第一代高选择性5-HT3受体拮抗剂恩丹西酮以来，一批5-HT3拮抗剂的衍生物相继问世，如格拉司琼、托烷司琼、拉莫司琼、阿扎司琼和尚未在中国上市的Dolasetrone等。1.药理学及作用机制细胞毒性化疗药物引起的恶心、呕吐主要由这些药物导致消化道黏膜损伤开始，尤其是回肠黏膜的损伤。黏膜损伤导致肠上皮嗜铬细胞释放5-HT，刺激传入迷走神经的5-HT3受体，从而兴奋呕吐中枢引起呕吐反应，或通过兴奋化学感受器传递至呕吐中枢引起呕吐。5-HT3受体拮抗剂主
3、要通过竞争性地阻断消化道黏膜释放出的5-HT与5-HT3受体结合，从而具有抗呕吐的作用。利用放射性配体的研究证实，所有5-HT3受体拮抗剂均可选择性地与5-HT3受体相结合，恩丹西酮、格拉司琼、托烷司琼可直接与5-HT3受体相结合，而且与5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受体、毒蕈碱受体及组胺H1受体均无结合。有研究表明，托烷司琼与5-HT4受体有较弱的结合力。比较恩丹西酮和格拉司琼与5-HT3受体的结合力发现，后者对5-HT3受体有更强的结合。下表简略列出了几种5-HT3受体拮抗剂的药代动力学特点。几种药物口服的生物利用度均高于50%，因此口服应用也是一种较好的途径。这类药物多经肝脏
4、代谢，因此肝功能不良的患者对药物的清除能力有影响。2临床应用多数研究证明，5-HT3受体拮抗剂在防治化疗所致急性呕吐方面有效率高、耐受性好，因此目前被大多数医生作为治疗急性呕吐的常用药物。但是在临床应用中，多种因素可以影响止吐药物的疗效，如化疗药物致吐性的强弱、药物的剂量、用法，患者方面的因素包括既往是否接受过化疗、年龄、性别、酗酒史等。化疗药物中，顺铂是最强的致吐药物，DDP单次剂量超过50mg/m2时，不用止吐药的患者中90%会出现急性呕吐。中度致吐性药物所致恶心呕吐的治疗5-HT3受体拮抗剂对中度致吐性药物所引起的恶心呕吐均明确有效。单药应用时，Dolasetrone的完全控制率为44-
5、83%，恩丹西酮的完全控制率为50-89%，格拉司琼为50-76%，托烷司琼为75%左右。但由于判定有效的标准不同，很难将不同研究的结果进行直接比较。周际昌等在193例患者中进行了一项开放的、多中心的研究探讨了恩丹西酮预防非顺铂所致呕吐的疗效。所有患者化疗前20分钟静脉注射恩丹西酮8mg，化疗后口服恩丹西酮片剂4mg，每日二次，共一日。结果单用恩丹西酮对化疗所致的急性呕吐的有效率为%，第1-5天止吐的有效率分别为%、%、%、%和%，提示单用恩丹西酮对预防非顺铂引起的呕吐疗效较高，而且对延迟性呕吐也有很好的疗效。Perez等进行了一项大宗、随机、双盲的对照研究探讨了静脉应用格拉司琼及恩丹西酮预防
6、环磷酰胺、阿霉素治疗初治乳腺癌患者的疗效。二药的完全控制率分别为58%和62%，但恩丹西酮在24小时内控制恶心呕吐方面略好于格拉司琼，48小时再评价二药的疗效结果无差异。另一项研究对比了口服恩丹西酮或格拉司琼治疗中度致吐性化疗所致的恶心呕吐。止吐药均在化疗前1小时应用。在预防急性呕吐方面，格拉司琼的有效率稍高一些，完全控制率及减少恶心的发生率方面均优于恩丹西酮。有作者研究了口服格拉司琼与静脉应用恩丹西酮治疗初治癌症患者中度恶心呕吐的疗效。结果24小时和48小时后，二组的完全控制率相似，分别为73%、71%和59%、59%。提示口服用药与静脉应用在防治中度致吐性化疗所引起的恶心呕吐方面疗效相当。
7、重度致吐性药物所引起恶心呕吐的治疗5-HT3受体拮抗剂对重度致吐性药物所引起的急性恶心、呕吐明确有效。单药应用时，Dolasetrone的完全控制率为48-57%，恩丹西酮为46-58%，格拉司琼为46-70%，托烷司琼为47-73%。多组随机、双盲的研究对比了几种不同5-HT3受体拮抗剂防治强致吐性药物所引起的恶心呕吐，结果几种药物的有效率基本相似。张频等进行了一项开放的、多中心、中心内均衡随机、自身交叉的研究对比了拉莫司琼与格拉司琼预防化疗引起的胃肠反应的临床研究。在接受顺铂化疗的患者中，二药对急性呕吐控制的有效率分别为%和59%，对急性恶心的控制和食欲的影响方面，二组的有效率分别为59%
8、和%以及%和%。提示二药对急性胃肠反应的疗效相似，并且对第2、3天胃肠反应的控制率也相当。Navari等进行了一项双盲、随机、平行对照的研究对比了格拉司琼和恩丹西酮在初治患者中的疗效。格拉司琼10ug/kg或40ug/kg，单次静脉注射；恩丹西酮/kg，化疗前30分钟、疗后4小时、8小时各静脉注射一次。二组的有效率分别为47%、48%和51%。 另一项研究对比了口服格拉司琼和静脉应用恩丹西酮在1054例接受DDP60mg/m2化疗患者中的疗效。结果表明，单次口服格拉司琼2mg与单次静脉应用恩丹西酮32mg的总有效率相似。本研究证实，对强致吐性药物所引起的急性呕吐反应，口服应用5-HT3受体拮抗
9、剂与静脉用药同样有效。延迟性反应的治疗5-HT3受体拮抗剂对多数化疗药物引起的急性呕吐反应疗效较好，大约可使80-90%的急性呕吐得到缓解，但对延迟性呕吐控制的有效率仅在50%以下。意大利止吐研究组对比了恩丹西酮单用或合用地塞米松对延迟性呕吐的作用。结果表明，在化疗的第2-5天，单用地塞米松对中度致吐性药物引起的延迟性恶心呕吐也能取得与恩丹西酮同样的作用。并且通过对患者反应的分析表明，控制延迟性恶心呕吐最好的办法是控制好急性恶心呕吐。Lofter等进行了一项双盲、随机研究对比了Dolasetrone与恩丹西酮对中度致吐药物引起延迟性呕吐的控制。结果表明，化疗24小时后，二组的完全控制率分别为5
10、7%和67%，但第7天时，再评价二组的有效率基本相似。与地塞米松合用单用5-HT3受体拮抗剂虽然能够取得较好的疗效，但尚不能完全满意地控制化疗引起的消化道反应。与地塞米松合用通常可提高这类药物的有效率。地塞米松是一种肾上腺皮质激素，其止吐作用的机制不明，认为可能通过干扰胶质细胞中前列腺素中介过程而起作用。徐兵河等进行了一项多中心的研究，在773例患者中对比了恩丹西酮单用或恩丹西酮与地塞米松合用预防顺铂所致呕吐的疗效。单用恩丹西酮组的330例患者中，急性呕吐控制的有效率为%，而联合用药组的443例患者中，有效率为%。这一结果提示联合用药对急性呕吐的控制率明显优于单用恩丹西酮治疗。3.不良反应总的
11、来看，5-HT3受体拮抗剂的耐受性良好，而且最重要的一点是这类药物没有椎体外系反应。最常见的不良反应包括头痛、便秘、腹泻、镇静、轻度的转氨酶升高等。过量可能出现幻视和血压升高。也有引起一过性心电图改变的报道。二.造血细胞集落刺激因子1985年成功地从人膀胱癌细胞株5637的培养上清液中纯化并精制出G-CSF，然后与美国的AMGEN公司的又进一步确定这种hG-CSF的N段氨基酸排列顺序，将来源于5637细胞株的hG-CSF基因克隆化，采用基因工程技术将该基因插入大肠杆菌成功地泶锍鰄G-CSF而开发出rhG-CSF。该药1991年美国FDA批准上市，1993年在我国上市。hG-CSF由中华仓鼠卵巢
12、细胞产生的rhG-CSF来源于人口腔底细胞的基因是一种含有174个氨基酸的糖蛋白，其氨基酸序列和糖链组分与人体G-CSF相同，1991年日本批准上市，1994年在我国上市。的生物学功能及药理作用机体各种血细胞都是从全能干细胞分化而来，它们的增殖、分化、分布和功能受到多种细胞因子的调控，这样机体在正常情况下才能保持各类血细胞水平的相对稳定。CSFs是造血系统中细胞成熟、分化的重要调控因子，对髓系细胞的发育和分化非常重要。CSFs是作用于造血细胞的糖蛋白，它与特殊的细胞表面受体结合，刺激细胞增殖、促进分化及一些终末细胞功能活化。肿瘤化疗中应用的CSFs主要是粒细胞和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，已
13、广泛地应用于肿瘤的常规治疗中。主要产生G-CSF的细胞是单核巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞，产生GM-CSF的细胞是T细胞、单核巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞。这些细胞受到抗原刺激如细菌感染可诱导产生G-CSF和GM-CSF。G-CSF能特异地作用于粒细胞巨噬细胞的前驱细胞，促进其增殖分化，不仅能增加中性粒细胞的数目，还作用于成熟的中性粒细胞，促进其从骨髓向外周释放，增强其游走、吞噬及杀菌能力。GM-CSF除对中性粒细胞的作用与G-CSF大致相同外，还能增强嗜酸性粒细胞的吞噬能力。2.临床应用预防常规剂量化疗所致的中性粒细胞减少对于初次接受细胞毒性药物化疗的患者，如果预期化疗后患者可能出现中性
14、粒细胞减少，则应用CSFs可使这种并发症发生率下降50%。但对骨髓抑制较轻，不会出现发热性中性粒细胞减少的患者，预防性应用CSFs则没有多大价值。这种应用方法称为一级预防。对初治的肿瘤患者，一级预防不应作为常规用药。对于经历过发热性中性粒细胞减少的患者，预防性应用CSFs称为二级预防，它能显著降低再次出现发热性中性粒细胞减少的发生率，同时，也不会因骨髓抑制减少药物剂量或使化疗延期。Crawford等对接受CAE方案化疗的小细胞肺癌患者进行筛选，给第一周期化疗后出现发热性中性粒细胞减少的患者在下一周期化疗后预防性应用G-CSF，结果第二周期的中性粒细胞减少的持续时间明显缩短，而且由于中性粒细胞减
15、少引起发热的比例也从100%下降到23%。冯奉仪等采用多中心、随机分组、自身交叉对照的方法在57例肿瘤患者中进行了GM-CSF预防化疗引起白细胞减少的研究。结果显示，GM-CSF治疗组与对照组相比，白细胞减少的持续时间明显缩短，中性粒细胞减少的时间也明显缩短，但对血小板无影响。治疗常规剂量化疗所致的中性粒细胞减少对于化疗后出现中性粒细胞减少但无发热的患者，一出现中性粒细胞减少就应用CSFs对患者并无多大好处；对于合并发热的患者，由于常会合并严重的感染、败血症、休克、多脏器功能衰竭，因此应用CSFs及抗菌素可防止这些严重并发症的发生。关于G-CSF治疗化疗引起的发热性中性粒细胞减少的较大规模的研究是在澳大 利亚进行的。所有化疗后出现发热性中性粒细胞减少的患者随机接受G-CSF12g/kg/d，同时应用抗菌素，或单用抗菌素治疗。结果显示，G-CSF治疗组的中性粒细胞恢复到正常值的时间仅比对照组快1天，但患者发热的持续时间、应用抗菌素的时间均明显缩短，治疗组的住院时间较对照组缩短11天。其它一些相关研究也获得了类似的结果。通过增加药物剂量和/或缩短化疗间隔时间来增加化疗的剂量强度化疗的剂量强度对取得疗效至关重要，提高剂量强度在某些肿瘤中可明显提高缓解率，如
