《新药研发有关法规与药学问题》由会员分享，可在线阅读，更多相关《新药研发有关法规与药学问题（37页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、中药、天然药物新药研发的有关法规及药学研究中的有关问题,屠鹏飞 北京大学药学院,一、概述 1、我国中药新药研发现状,自1985年实行药品管理法以来，至今已有近3000个中药新药获准上市。 以中药复方为主，占近60；改变剂型占约35；有效成分、有效部位新药不到5。 低水平和高水平重复严重，缺少具有独立知识产权的高水平中药新药。 疗效差、剂型落后、质量难以有效控制。 仿制药充斥市场。 大部分未产业化，少数产业化，极少数形成“重磅炸弹”。,2、有关法规、技术指导原则的修订与颁布,药品注册管理办法（2007年10月1日实施） 中药注册管理补充规定 中药、天然药物注射剂基本技术要求,二、中药新药注册有关
2、法规中药学问题的解读,药品注册管理办法 中药、天然药物注册分类及申报资料要求,（一）注册分类相关问题解读 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。 如有由同类成份组成的已在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，则应当与该有效部位进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。 2.新发现的药材及其制剂。 是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范收载的药材及其制剂。,3.新的中药材代用品。 是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用
3、物质。 除按“注册分类2”的要求提供临床前的相应申报资料外，还应当提供与被替代药材进行药效学对比的试验资料，并应提供进行人体耐受性试验以及通过相关制剂进行临床等效性研究的试验资料，如果代用品为单一成份，尚应当提供药代动力学试验资料及文献资料。 新的中药材代用品获得批准后，申请使用该代用品的制剂应当按补充申请办理，但应严格限定在被批准的可替代的功能范围内。 4.药材新的药用部位及其制剂。 是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。,5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 是指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成
4、的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50以上。 申报资料项目第12项中需提供有效部位筛选的研究资料或文献资料；申报资料项目第13项中需提供有效部位主要化学成份研究资料及文献资料； 由数类成份组成的有效部位，应当测定每类成份的含量，并对每类成份中的代表成份进行含量测定且规定下限（对有毒性的成份还应该增加上限控制）； 申请由同类成份组成的未在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，如其中含有已上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效成份，则应当与该有效成份进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。,6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 6.1
5、中药复方制剂 应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。 6.2天然药物复方制剂 应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。 应当提供多组份药效、毒理相互影响的试验资料及文献资料。 6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂 包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。 药用物质必需具有法定标准，申报临床时应当提供中药、天然药物和化学药品间药效、毒理相互影响（增效、减毒或互补作用）的比较性研究试验资料及文献资料，以及中药、天然药物对化学药品生物利用
6、度影响的试验资料；申报生产时应当通过临床试验证明其组方的必要性，并提供中药、天然药物对化学药品人体生物利用度影响的试验资料。处方中含有的化学药品（单方或复方）必须被国家药品标准收载。,7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 是指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。 8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。 应当说明新制剂的优势和特点。新制剂的功能主治或适应症原则上应与原制剂相同，其中无法通过药效或临床试验证实的，应当提供相应的资料。 9.仿制药。 是指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物。 应与被仿制品种一致，必要时
7、还应当提高质量标准。,中药注册管理补充规定,第四条 中药注册申请，应当明确处方组成、药材基原、药材产地与资源状况以及药材前处理（包括炮制）、提取、分离、纯化、制剂等工艺，明确关键工艺参数。 第五条 中药复方制剂应在中医药理论指导下组方，其处方组成包括中药饮片（药材）、提取物、有效部位及有效成分。 含有无法定标准的中药材，应单独建立质量标准； 无法定标准的有效部位和有效成分，应单独建立质量标准，并按照相应的注册分类提供研究资料； 中药提取物应建立可控的质量标准，并附于制剂质量标准之后。,第十条 对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应提供充分依据说明其科学合理性。应当采用新技术以提高药
8、品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。 （一）若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有所改变，药用物质基础变化不大，剂型改变对药物的吸收利用影响较小，可根据需要提供药理毒理研究资料，并应进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对。 （二）若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有较大改变，药用物质基础变化较大，或剂型改变对药物的吸收利用影响较大的，应提供相关的药理毒理研究及、期临床试验资料。 （三）缓释、控释制剂应根据普通制剂的人体药代动力学参数及临床实际
9、需要作为其立题依据，临床前研究应当包括缓释、控释制剂与其普通制剂在药学、生物学的对比研究试验资料，临床研究包括人体药代动力学和临床有效性及安全性的对比研究试验资料，以说明此类制剂特殊释放的特点及其优势。,第十一条 仿制药的注册申请，应与被仿制药品的处方组成、药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方保持一致，质量可控性不得低于被仿制药品。 如不能确定具体工艺参数、制剂处方等与被仿制药品一致的，应进行对比研究，以保证与被仿制药品质量的一致性，并进行病例数不少于100对的临床试验或人体生物等效性研究。,第十三条 改变影响药品质量的生产工艺的补充申请，如处方中不含毒
10、性药材，生产工艺的改变不会引起物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变，则可不提供药理毒理试验资料及临床试验资料； 如生产工艺的改变对其物质基础有影响但变化不大，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，可不提供药理毒理试验资料，进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对； 如生产工艺的改变会引起物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响,应提供相关的药理毒理试验资料及、期临床试验资料。 第二十条 临床试验期间，根据研究情况可以调整制剂工艺和规格，若调整后对有效性、安全性可能有影响的，应以补充申请的形
11、式申报，并提供相关的研究资料。,中药、天然药物注射剂基本技术要求,第一部分 新的中药、天然药物注射剂,一、概述 中药、天然药物注射剂的给药途径不同于传统剂型，大多数情况下，传统用药经验对注射剂处方组成的配伍及配比的指导作用有限。中药、天然药物注射剂的开发需要通过研究充分说明其安全性、有效性及必要性，并保证其质量的可控性。,二、立题依据,中药、天然药物注射剂的处方（配伍及配比）及临床使用方法的确定，需要有相关的药效学及毒理学、药代动力学等研究结果的支持。同时，根据临床用药安全、有效、方便的原则，注射给药途径应该是解决口服等其他非注射给药途径不能有效发挥作用时的剂型选择，并应符合以下要求： 1中药
12、、天然药物注射剂的研发应符合临床治疗和药物性质的需要。应该提供充分的依据说明注射给药优于其他非注射给药途径，应在有效性或安全性方面体现出明显优势。 2应与已上市的其他同一给药途径、同类功能主治（适应症）的注射剂进行比较，在有效性或安全性等方面具有一定优势或特色。 3有效成份（注册分类1）制成的注射剂需要提供药代动力学的依据；多成份（注册分类26）制成的注射剂需要进行药代动力学探索性研究。 4有效成份制成的复方注射剂及多成份制成的注射剂需进行各组分组方合理性的相关研究。来自同一药材的同一工艺制备得到的多成份注射剂除外。 5复方注射剂处方中如果包含已上市注射剂的处方，且其功能主治（适应症）基本一致
13、者，应进行非临床及临床对比研究，以说明新处方注射剂在安全性或有效性方面优于原已上市的注射剂，并优于已上市的相同给药途径、同类功能主治（适应症）的产品。,三、药学部分,（一）原料 1中药、天然药物注射剂处方中的原料应为具有法定标准的有效成份、有效部位、提取物、药材、饮片等。无法定药品标准的原料，一般应按照药品注册管理办法中的有关规定提供相关研究资料，随制剂一起申报。无法定标准的提取物应建立其质量标准，并附于制剂质量标准后，仅供制备该制剂用。 2注射剂所用原料应根据质量控制的要求，完善其质量标准，必要时增加相关质量控制项目。 3处方中原料为批准文号管理的，应提供原料的合法来源及质量控制资料，包括生
14、产企业、执行标准、批准文号、检验报告、购货发票、供货协议等。 4注射剂用药材一般应固定品种、药用部位、产地、产地加工、采收期等。以炮制品入药的应明确详细的炮制方法。,（二）辅料 1注射剂应采用符合注射用要求的辅料。所用辅料一般应具有法定药用辅料标准。 2使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料的来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、执行标准、检验报告、购货发票、供货协议等，进口辅料还应提供进口注册证。 3若使用未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料，除下述情况外，均应按新辅料与制剂一并申请注册。 （1）使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料
15、，在申请临床研究时可暂不要求提供进口药品注册证，但须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验报告。在制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。 （2）对于注射剂中有使用依据，但尚无注射用标准的辅料，必要时应对非注射用辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。应提供详细的精制工艺、内控标准及其依据。,（三）制备工艺 1注射剂的制备工艺应根据药品的具体情况，结合注射给药的特点和要求进行系统地研究。选择的制备工艺应具有充分的合理性并全面考虑工艺对药品安全性、有效性及质量可控性的影响。注射剂的制备工艺步骤及条件均应明确，并提供充分的研究资料及工艺验证资料，说明其合理性。 2制剂处方研究。对注射
16、剂配液用原料或中间体的理化性质应进行充分的研究，为制剂处方设计提供依据。在可满足注射剂需要的前提下，应尽可能少用辅料。所用辅料的种类、规格及用量等的确定应有充分的合理性。辅料选择应考虑药物与辅料、以及不同辅料之间的相容性，必要时应进行相容性研究。制剂处方设计还应结合制备工艺、稳定性影响因素等研究，对制剂处方进行优选。 给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液的，在确定制剂处方时，应进行配伍稳定性研究。 3灭菌工艺研究。应根据品种的特点进行灭菌工艺研究，优先选择无菌保证程度较高的方法和条件，并进行系统的灭菌工艺验证。此外，工艺过程中还应采取措施降低微生物污染水平，确保产品达到无菌保证要求。 4应进行合适的中试以上研究规模和工艺条件的研究，以保证确定的工艺与实际大生产的工艺相一致。 5制备过程所用溶剂、吸附剂、脱色剂、澄清剂等应充分考虑注射剂的要求，必要时应进行精制，对可能的残留物应进行充分的研究，并制订相应的控制标准，列于制剂质量标准中。,（四）质量研究
