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1、从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果氨磷汀在骨髓增生异常综合征治疗中的应用研究 【摘要】 本 研究 探讨氨磷汀(amifostine, AMF)对骨髓增生异常综合征(MDS)患者的疗效及副作用。采用单用AMF或联合红细胞生成素(rhEPO) 治疗 12例MDS患者，其中8位高龄患者采用AMF联合rhEPO治疗，例单用AMF治疗。治疗方案为AMF 静脉滴注，5天为1疗程，休息2天，连续3疗程为1个治疗周期；rhEPO 000 U，皮下注射，1周3次。结果显示：12例MDS患者的血液学指标均有改善，显
2、效11例，微效1例， 其中血红蛋白有效率为100%， 白细胞有效率为75%， 血小板有效率为%。2例长期依靠输血的患者在氨磷汀治疗后输血间隔逐渐延长，输血量明显减少。AMF的副作用主要表现为胃肠道反应，但所有患者均可耐受。结论：氨磷汀是骨髓增生异常综合征治疗中一种较有潜力的药物，对同时伴有多器官基础疾病的高龄患者更是一种安全、有效的药物，其疗效随维持时间的延长而显著提高。 【关键词】 氨磷汀 红细胞生成素 骨髓增生异常综合征 Amifostine Used in the Treatment of Patients with Myelodysplastic Syndrome Abstract T
3、he study was aimed to investigate the curative effects and adverse effects of amifostine in the treatment of patients with myelodysplastic syndrome. Amifostine(AMF) was used aloneor combined with recombinant human erythropoietin (rhEPO)in 1MDS patients. The therapeutic regimen was adopted with AMF /
4、day for days, then took a break of days and then went on for weeks consecutively, that was reputed as one treatment cycle. rhEPO 000 U was used for days per week. The results showed that 1patients all attained hematological improvement in peripheral blood. 11 cases showed major effective response ra
5、te (%), while 1 case showed minor response rate (%). The effective response rate of hemoglobin, leukocytes and platelets was 100%,5% % respectively. The intervals of red cell transfusions (RCT) in cases living on red cell transfusion before AMF treatment were prolonged after AMF treatments, and the
6、amount of each RCT was decreased obviously. The side effect was usually discomfort of digestive system, but all patients can endure. In conclusion, Amifostine is a potential drug in the treatment of MDS patients with safety especially to those elder patients who often suffered from other multiple or
7、gan disfunctions, and the curative effect will be improved by more treatment cycles. Key words amifostine; rhEPO; myelodysplastic syndrome 骨髓增生异常综合征是一种造血干细胞异常克隆性疾病，多发于老年人，其主要特征是骨髓无效造血，外周血细胞减少，对治疗反应较差，有明显向急性白血病转化倾向。 目前 ，治疗 方法 主要是 应用 免疫抑制剂、造血生长因子、诱导分化剂、雄激素、化疗、抗血管生成等药物以及异基因造血干细胞移植等1，2，但除了少数可以进行移植的患者能够取
8、得痊愈外，多数患者的疗效欠佳或患者因治疗药物的毒副作用较大而无法耐受，加之老年患者存在多种基础疾病，这些都给治疗带来相当大的困难。长期以来，如何提高老年MDS患者治疗的疗效、降低病死率、延长生存期及改善患者生存质量一直是研究的重点。氨磷汀作为一种泛细胞保护剂，其体外促造血祖细胞生长的作用已获得肯定，并已被应用到MDS治疗的研究中3-9。我科从XX年开始应用氨磷汀治疗MDS和特发性血小板减少性紫癜的研究10,11, 现将我科及协作小组12例MDS患者应用氨磷汀治疗情况报告如下。 病例资料 12例患者中男性11例，女性1例，中位年龄为岁。8例高龄患者在诊断MDS的同时合并其他多种重要脏器疾病。患者
9、MDS的诊断主要依据外周血象、骨髓和染色体检查并排除其他疾病，其中MDSRA例，MDSRAS例，MDSRCMD例。在进行本治疗前，所有患者都曾接受过大剂量维生素B6、雄激素、肾上腺皮质激素、免疫抑制剂、输血等治疗，多数患者治疗效果不佳或无效，其中2位患者长期依靠输注红细胞。8例行染色体检查全部正常。患者一般情况及8例高龄患者主要伴随疾病见表1。 治疗方案 氨磷汀(AMF,阿米福汀，0.克/支，大连美罗大药厂，国药准字HXX0403)。重组人红细胞生成素(rhEPO, 罗可曼，000 单位/支，上海罗氏制药有限公司,国药准字JXX0070)。具体用药方案：AMF 溶于100 ml生理盐水中进行静
10、脉滴注，每周5天为1疗程，休息2天，每一疗程结束后复查血象、网织红细胞计数、肝肾功能等指标。3疗程为1个治疗周期，连续2个周期结束后复查血象、网织红细胞计数、肝肾功能以及骨髓涂片和活检，有条件者行染色体检查，评价患者疗效并观察主要存在的不良反应。若血细胞无明显改善可改用其他方案，或继续观察1-2个周期。 评价指标 疗效评价指标包括Hb，WBC和Plt 数量，RC比例, 输血次数，输血量，骨髓涂片和病理检查。 MDS疗效判定标准 根据MDS国际工作组疗效判定标准，改变疾病 自然 病程方面(在不应用细胞毒药物治疗的情况下改善必需至少持续2月) 分为: 完全缓解(complete remission
11、 , CR) :骨髓原始细胞量少于%,系无病态造血。外周血3系正常；部分缓解(partial remission, PR) :外周血同CR,骨髓则是原始细胞较治疗前减少50%,或FAB 分型较前好转,但细胞和形态学无改变；稳定:未达到PR,未进一步恶化；失败:死亡或恶化；缓解后复发:骨髓原始细胞增加到治疗前水平,或外周血细胞下降(Plt、ANC数下降50% ,或Hb 下降20 g/L)；进展:骨髓原始细胞增加0%;外周血细胞减少；转白:转为急性白血病。血液学指标改善方面：红细胞反应为Hb水平升高20 g/L,或者原来依赖输注者治疗后不再输血；微效为Hb升高10-20 g/L,或者原来依赖输注红
12、细胞者治疗后输血量减少50%；血小板反应109/L；中性粒细胞反应(neutropil response, HIN):显效为绝对中性粒细胞至少增加100%,或者绝对增加109/L；微效为ANC至少增加100%，但绝对增加 副作用 在治疗开始后新出现的所有不良反应。 结 果 疾病自然病程改变 12例患者治疗前骨髓检查均表现为一系或多系增生不良或欠佳，病态造血明显。AMF治疗后对3例MDSRA患者进行了骨髓复查，结果显示这些患者骨髓红系所占比例均较治疗前明显上升，病态造血减轻。12例患者在改变疾病自然病程方面主要表现为稳定，无1例治疗失败或进展。 血液学指标改善 12例患者中有4例和8例分别接受1
13、-10个周期的AMF单用或联合rhEPO治疗，血液学指标改善方面显效11例，微效1例。显效者中3系细胞显效2例，2系细胞显效3例，1系细胞显效6例，1例微效者表现为3系细胞微效。Hb不同程度的升高在所有患者治疗后都可见到，其中显效8例，微效4例。红细胞反应率为100%；中性粒细胞反应率为75%, 其中有效9例，无效3例；血小板反应中有效7例，无效5例，反应率为%。所有12例患者的网织红细胞在治疗后均有不同程度上升。 病例2患者为MDSRA,1岁，同时有冠心病、糖尿病、膀胱癌、前列腺癌、慢性肾功能不全等病史，发病初期表现为重度贫血，但血小板和白细胞数量正常，网织红细胞为%左右。骨髓检查提示红系增
14、生不良，粒系和巨核系呈现病态，染色体检查未发现异常核型。诊断为MDSRA。由于患者高龄，存在多脏器疾病，限制了一些药物的使用，同时也无法耐受化疗药物的毒副作用，因此曾给予大剂量维生素B6冲击 治疗 以及造血刺激因子等治疗，但疗效一般，长期依靠输血，血红蛋白维持在80 g/L左右。在AMF联合rhEPO治疗1个周期后，血红蛋白达到9g/L，网织红细胞上升并保持在%左右。骨髓复查提示骨髓增生由低下变为活跃，骨髓小粒内的造血细胞明显增多。在此后治疗周期中患者网织红细胞始终维持在正常水平，血红蛋白基本维持在120 g/L以上，治疗间隔时间逐渐延长，其中第5疗程和第6疗程之间相隔4月之久，第6疗程治疗后
15、患者血红蛋白上升到140 g/L，此后半年内患者未行治疗，极大地改善了患者的生活质量。 Figure. Changes of hemoglobin and reticulocytes after amifostine treatment in a case of MDSRA. 病例12患者发病初期即表现为3系细胞减少，WBC.2109/L， Hb 107g/L， Plt0109/L，RC.6%，单核细胞占18%。骨髓检查提示骨髓增生活跃，少数细胞核浆发育失衡，可见幼单变分裂相。染色体检查未见异常核型。诊断为MDSRCMD, 同时有高血压、冠心病、慢性肾功能不全、帕金森病等病史，年老体弱，治疗难度大。在造血刺激因子和大剂量维生素B6冲击治疗下，每周输血800 ml才能使血红蛋白维持在80 g/L。随病程延长，患者3系细胞进行性下降，最低时WBC 109/L，Plt2109/L。在AMF联合rhEPO治疗1周期后，患者的3系细胞均有不同程度的上升，但由于患者拒绝骨穿，因此对其骨髓反应情况不明。随治疗周期的逐渐延长，患者的3系细胞较治疗前有明显的好转，血红蛋白在不输血的情况下维持在90-100 g/L，白细胞基本维持在109/L以上，血小板稳定在60109/L以上，患者抗感染能力增加，生
