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1、肺癌的早期诊断技术 符子艺,内容提要,肺癌的流行特征 肿瘤细胞生物学基础 肺癌早期诊断 肺癌的影像学检查 细胞学与病理学检查 分子生物学技术 肺癌筛查 小结,肺癌流行特征,高发病率 男性 : 第一 女性: 第二 19731990： 每年递增11.9 高死亡率 男性 : 第一 女性: 第一 晚期 70%80% 5年存活率： 10%13% 早期 10 5年生存率： 8590,肺癌是全球的常见的恶性肿瘤 是绝大多数国家因癌症死亡的首要原因 是当今世界对人类健康与生命威胁最大的恶性肿瘤 多中心、大样本、病例-对照研究或/和前瞻性研究证实，系统有效的筛查可以大大提高肺癌早诊、早治率，提高治愈率，降低死亡
2、率，改善患者预后和生活质量,肺癌流行特征,Worldwide Incidence of lung Cancer,male 54.8 female 8.1 male 75.9 female 10.3 male 39.3 female 11.2 male 47.6 female 16.1 male 34.7 female 13.4 male 12.9 female 2.6 male 29.1 female 7.7 male 69.6 female 32.9 male 19.3 female 7.9 male 55.1 female 7.6,Parkin DM, et al. CA Cancer J
3、 Clin. 1999;49:33-64.,Eastern Europe,Japan,New Zealand,China,North African,South African,Central America,Western Europe,North America,South America,Lung cancer - US incidence and mortality rates (1973-1996),10,50,100,Incidence - males,Mortality - males,Incidence - females,Mortality - females,Rate pe
4、r 100,000 people (log scale),1974,76,78,80,82,84,86,88,90,92,94,96,Year of diagnosis/death,Ries et al 1999,Epidemiological Characteristic of Lung Cancer,中国第三次全国死因调查主要情况,脑血管病、恶性肿瘤是我国前两位死亡原因，分别占死亡总数的22.45%和22.32% 。 恶性肿瘤是城市首位死因（占城市死亡总数的25.0%），农村为第二位死因（占21.0%）。 过去30年间，我国肺癌死亡率上升了465 。 肺癌已代替肝癌成为我国首位恶性肿瘤死亡
5、原因（占全部恶性肿瘤死亡的22.7%）。,中华人民共和国卫生部，，2008-04-29,肿瘤细胞生物学,细胞复制过程,正常细胞,Dividing,恶性转化,2个细胞,双倍化,4个细胞,16个细胞,10x106个细胞 (20次的倍化) 肿瘤尚不可测量,10x109个细胞 (30次的倍化) 肿瘤包块出现,10x1012个细胞 (40次的倍化) 肿瘤重达2 lb,41-48次的倍化 -死亡,双倍化,8个细胞,双倍化,双倍化,肿瘤细胞生物学,致癌因子,细胞突变,血管形成,迁移及浸润,毛细血管/静脉/淋巴管形成,粘附,微血管床捕获,栓塞与循环,向血管外组织间隙浸润,对微环境的反应,肿瘤细胞增生 血管形成
6、,转移,转移至其他 组织和器官,转移,多种细胞的移行 （淋巴细胞， 血小板）,肺癌自然发展过程,由吸烟所致肺癌，在一个细胞发生癌变后，大约需要810 年才能生长到1.0cm直径 一个1.0cm 直径的非小细胞肺癌， 不经任何治疗的情况下，大约在23 年内死亡 一个由吸烟所致的非小细胞肺癌，在不经任何治疗的情况下，其自然病程约1013 年 肺癌的自然发展 量变到质变：暴露致癌剂细胞转化癌前病变原位癌 质变到量变：原位癌肿瘤发展，侵袭，远处转移,肺癌的癌前病变,鳞状上皮增生(dysplasia)：鳞癌的癌前病变 非典型腺瘤样增生(atyppical adenomatous hyperplasia)
7、：肺腺癌的癌前病变 弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生：类癌的癌前病变 肺癌的癌前病变有3 种可能的结果： 进展到原位癌（ 10%20% ） 局限于上皮上持续不变 病变逆转消失 肺癌浸润前病变包括: 不典型支气管上皮增生和原位癌 原位癌 80%90 进展为浸润癌 10 自动逆转或稳定不变,（ 80%90% ）,Mountain CF. Chest 1997; 111: 1710-1717,NSCLC stages - an overview,Disease Early Localized Advanced,Stage 0 IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV,TNM TIS N0
8、 M0 (carcinoma in situ) T1 N0 M0 T2 N0 M0 T1 N1 M0 T2 N1 M0 T3 N0 M0 T3 N1 M0 T1-3 N2 M0 T4, Any N, M0 Any T, N3, M0 Any T, Any N, M1,肺癌的预后与诊断时的临床分期相关,0期肺癌患者术后的5年生存率可达90% 以上 IA期肺癌患者术后5 年生存率为60% 而II- IV期病人总的5 年生存率则从40%下降到5% 以下 IA期肺癌患者未经治疗者5年生存率仅为10%，局限性肺切除者效果亦较差 在肺癌高危人群中实施筛查 在NSCLC 的 I 期可治愈的阶段发现并进行治疗
9、,胸部X 光照片,胸部X 光照片成为诊断肺部疾病的重要方法 胸腔X线检查的敏感性大约是直径1 cm 以上的结节性病变 缺点：是组织结构互相重叠成像，对肺门区、纵隔旁，心脏后，近横膈区等部位的病变难于显示 目前研究表明X 线胸片不能发现的隐蔽区的肺癌占8.1%19.0% 对提高早期肺癌筛出率，降低肺癌死亡率收效甚微,早期诊断影像学检查,早期诊断影像学检查,螺旋CT可发现0.1-0.5 cm的小结节 能够精确显示肺内小结节的细微结构和边缘特征 Henschke (2001) 采用低剂量螺旋CT对1000例60岁以上、吸烟指数大于200的志愿者进行普查 CT发现肺癌27例 (是胸片发现的4倍) 其中
10、I期肺癌23例 (是胸片发现的6倍) CT发现的27例，26例(96%)能手术切除 极大地改善了肺癌患者的预后 国际早期肺癌行动计划 (2005) 采用低剂量螺旋CT对无症状高危人群筛查发现了458例肺癌 其中80 为I期 行手术治疗的肺癌患者8年生存率为95-98,螺旋CT,研究认为SCT在发现早期肺癌方面的作用是肯定的。 7项临床试验显示SCT对期肺癌的发现率为71%-100%。 Chien等(2008)的临床研究发现,对于无症状的患者,单次CT筛查可较X线胸片早1年发现肺癌。 每次CT筛查可多获得0.019年的生存时间。 CT扫描最关键技术：切薄层，做增强，测数据，用软件。,SCT,最佳
11、和最有效的早期肺癌筛查方法。 曝光剂量为常规CT(3-27mSV)的10%-25%,与胸片相当。 优点：不降低结节灶的发现率,辐射剂量降至最低；更多发现早期肺癌（对a期的发现率从35%升至93%，使期肺癌的10年生存率提高到92%）。 缺点：不能确定结节性质；导致4%-55%良性病灶过度治疗。 US NLST试验和Dutch-Belgian NELSON试验结束时可能会有结果。,低放射剂量CT(LDCT),磨玻璃影(GGO):由多种原因如炎性病变(包括非特异性炎症，结核及曲霉)，局灶性纤维化，非典型腺瘤样增生（AAH），小腺癌及细支气管肺泡癌引起。CT上呈局灶性云雾状影，病变区血管及支气管影清
12、晰可见，CT值约-300Hu。 pGGO:肿瘤细胞沿肺泡壁生长,而肺泡壁无塌陷。 mGGO:肿瘤细胞沿肺泡壁生长,而肺泡壁塌陷,弹性纤维中重度增生,网状结构断裂。 FNGGO:肿瘤完全呈实性结节生长。,需要注意的两种影像改变,需要注意的两种影像改变,对持续存在的GGO，需警惕AAH或早期腺癌，应规范长期观察：GGO5mm，6个月随访一次；5-10mm3个月随访一次；GGO3年不变，终止随访。 若结节生长加速，或变实，或增强扫描强化，或边缘发现微血管，提示恶性。需CT引导下肺活检或胸腔镜。 GGO如为癌，则多为高分化癌。,需要注意的两种影像改变,孤立性肺结节(SPN)影:指单一的,边界清楚,影像
13、不透明,3cm，周围为含气肺组织包绕的病变，无肺不张，无肺门增大，无胸腔积液。 SPN中1.1%-12%为恶性。 SPN 5mm,恶性可能性为0-1% 。 5-10mm,6%-28% 。 20mm,64%-82% 。 表现为GGO的SPN恶性可能性为59%-73% 。,需要注意的两种影像改变,需要注意的两种影像改变,判断SPN良恶性的方法： 形态学:分叶，毛刺。 倍增时间300d，或随访2年无变化，基本判断为良性。 影像学：PET-CT对诊断恶性SPN的敏感性80%-100%，特异性40%-100%；动态增强CT敏感性98%-100%，特异性54%-93%。 8mmSPN，影像学方法难定性。
14、典型SPN:8mm-3cm。 小结节: 8mmSPN。,需要注意的两种影像改变,PET (正电子发射断层扫描) - CT,肿瘤细胞葡萄糖代谢水平增加 对注入体内的放射性18F-脱氧葡萄糖 (18F-FDG)摄取率增加(呈正相关) PET有助于胸片或CT检查发现病变的定性诊断，以及肺癌治疗前后的疗效判断 肿瘤的诊断的敏感性为95 , 特异性为80，纵隔分期准确性达90% 由于PET高阴性预计值，对PET阴性病变仅推荐放射学随访，而不需做活检 PET-CT融合CT提供的高分辨率解剖信息和PET所提供的生化信息，提高了对病变性质和病变部位诊断的准确性,早期诊断影像学检查,Positive Elect
15、ron Tomography (PET) -CT 或许是肺癌，甚至是全身实体肿瘤最好的早期诊断方法，但要用于筛查，还有待经济的发展。,白光纤维支气管镜(white-light bronchoscopy，WLB)检查主要用于中心型肺癌筛查 可以获得组织学和细胞学的标本 中心型肺癌纤维支气管镜的检出率可达95%以上 周围型只有50%的检出率 对早期肺癌，尤其是癌前病变和原位癌难以发现,早期诊断影像学检查,白光纤维支气管镜检查（WLB）,荧光纤维支气管镜检查（LIFE）,对白光纤维支气管镜（WLB）不能观察到的可疑部位进行定位活检和局部处理，提高肺癌早期诊断的阳性率 光敏物质血卟啉衍生物(HgD)静脉注入人体后，因HgD与癌细胞有较强的亲和力，在给药2472 h荧光纤支镜检查 400440nm蓝光照射下，正常组织绿光，原位癌或早期浸润癌红光 机理：可能是肿瘤上皮细胞增厚、血流增 多,早期诊断影像学检查,荧光纤维支气管镜 (Lung imaging fluorescence bronchoscope, LIFB),Lam 用WLB和LIFB检查233例肺癌高危人群者，显示诊断的敏感性 中重度不典型增生 原位癌 WLB 38
