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1、,第六章 药理学,Pharmacology,第一节 药物效应动力学（药效学） 一、不良反应 （一）副作用（side reaction） 常用剂量下出现的与治疗目的无 关的作用,是药物的固有 作用, 可以预测（阿托品） （二）毒性反应（toxic reaction ） 剂量过大或蓄积过多(时间长), 发生引起的病理损害.包括 急、慢毒性(致畸、致癌、致突变）. （三）后遗效应（residual effect） 停药后血浆药物浓度降至阈浓度以下时残存的生物效应, 如安眠药.,（四）停药反应（withdrawal reaction) 突然停药后原有病症加重，也叫回跃反应,如长期服用降压药。 （五）变
2、态反应（allergic reaction) 少数人对某种药物的特殊反应,称 “过敏”。如青霉素与药物 效应、剂量无关。 （六）特异质效应（idiosyncrasy） 表现为特异质病人，对某些药物异常敏感。与遗传有关， 如伯氨喹急性溶血性贫血或高铁血红蛋白血症，系患者体内 缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶所致。,二、药物剂量与效应关系（量效关系） (一) 量效曲线、效能及强度 量效关系：在一定范围内药物效应随剂量（或浓度）增加而增加。 量效曲线：纵坐标效应，横坐标剂量。,效能：药物所能达到的最大效应。 强度：产生一定效应时所需药物剂量。,概 念 半数有效量（ED50）：能引起50%阳性反应的量. （
3、半最大效应浓度） 引起50%最大效应的浓度. 半数致死量（LD50）: 引起50%受试动物死亡的剂量. 半数中毒量（TD50）: 引起50%中毒的剂量. 治疗指数 TI = LD50 / ED50 .,三、药物与受体 受体(receptor): 机体组织细胞能与相应配体（递质,激素,自身活性 物质等第一信使）结合的细胞蛋白组分,受体与配体发生特异 性结合,发生相应的信号转导,产生特异效应. 受体激动药（agonist）: 药物与受体有亲和力和内在活性（完全激动药）,能激活受体而 产生效应. 部分激动药: 与受体有亲和力,但内在活性弱。 受体拮抗药: 与受体有亲和力,但无内在活性。,第二节 药物
4、代谢动力学（药动学） 药动学：指药物的体内过程,研究药物的吸收、分布、 代谢和 排泄,血药浓度随时间而变化的规律.,药物的跨膜转运 药物的吸收,排泄需要通过各种生物膜.,一、吸收 吸收：药物经给药部位进入血循环。 首关消除（效应） 口服给药，药物经过肠粘膜细胞和肝脏被代谢灭活,进 入血循环药量减少. 硝酸甘油:首关消除显著（90%）舌下给药可避免,吸收较快. 直肠给药：约50%绕过过肝脏.,二、分布和影响因素 分布：药物吸收后的去向,多数药物分布不均匀，受多种因素影响. （一）药物与血浆蛋白结合 游离型：分子量小,容易被细胞膜转运有活性. 结合型：分子量大,不易被细胞膜转运,暂无活性（流动储库
5、）. 竞争性结合：药物与血浆蛋白结合特异性低,两药可发生竞争与 蛋白结合而置换现象. 如：双香豆素结合率99%,当被保泰松竞争置换而下降1%, 效应增强1倍,可致中毒出血.,（二）血脑屏障：血-脑；血-脑脊液；脑脊液-脑组成. 脑毛细血管内皮细胞紧密连接通透性低,系脑自 我保护机制。能进入血脑屏障可产生中枢作用. （三）胎盘屏障：是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障,联 系母体与胎儿间的代谢. 通透性与一般毛细血管 相似,药物容易通过.,三、体内药量变化的时间过程 生物利用度（bioavailability, F） 指经血管外给药首关消除后,进入体循环的药量和速度. F = 口服等吸收的药量 / 给药
6、剂量 100% F = AUCpo / AUCiv 100%（绝对生物利用度） F = AUC（受试药）/ AUC（标准药） 100% （相对生物利用度） AUC(area under the curve,AUC): 浓度-时间曲线下的面积.,四、药物消除动力学 含义：血药浓度随时间而衰减的规律 公式：dC /dt = -kCn C:血药浓度 t:时间 k: 消除速率常数（h-1）,单位时间内消除的百分率. n = 0(零级动力学)；n = 1(一级动力 学) （一）一级动力学消除的特点: （1）恒比消除，单位时间内按固定百分率消除. （2） t 1/2不变，（不受给药量，方法影响）. （3）
7、 一次给药后，经过5个 t 1/2药物可消除96.9%. （4）恒定间隔给药：经过5个 t 1/2 达稳态血药浓度. （二）零级消除动力学 dC /dt = -kC0 特点： (1) 其t 1/2 不固定,随C0的下降而降低. (2) 体内药量过大，药物以最大能力，恒量消除.,药物 t1/2 与其在体内累积排泄量 t1/2数 累积排泄量 1 50 % 2 75 % 3 84.5% 4 93.8% 5 96.9%,传出神经系统药理概论 一、传出神经：包括自主神经、运动神经。 节前 节后 交感N 中 效 枢 应 副交感N 神 器 经 髓质 运动N 骨骼肌 胆碱能神经 (释放ACh) ; 被胆碱酯酶
8、迅速水解 去甲肾上腺素能神经(NA) ;被神经末梢再摄取 75-95%,二、传出神经受体 (一) 胆碱受体的分型、分布及效应 1. M(胆碱)受体：与Ach结合的受体,对毒蕈碱（muscarine）敏感. 部位：副交感支配的效应器（内脏平滑肌、心脏、腺体）. 效应：腺体分泌，胃肠、膀胱平滑肌收缩，缩瞳、 心脏抑制 (M样作用). 2. N受体：对烟碱（nicotine）敏感 NN（N1）: 在神经节（neuronal）,兴奋作用. NM (N2): 位于骨骼肌（muscle）, 兴奋作用.,（二）肾上腺素受体的分型、分布及效应 1 效应：血管收缩，血压，扩瞳，胃肠平滑肌 舒张。 2 效应：负反
9、馈调节NA释放。 1 效应：兴奋心脏；收缩力传导心率。 肾小球旁细胞：分泌肾素 2 效应：气管、支气管舒张；血管舒张； 骨骼肌收缩。,第三节 胆碱受体激动药 一、乙酰胆碱（acetylcholine,ACh） 激动M、 N受体 药理作用：为胆碱能神经递质，激动M、N受体，选择性差，副 作用多，迅速水解代谢，无临床价值. 1.舒张血管：激动突触前膜M受体，NA释放. 2.抑制心脏：心率传导心收缩力. 3.兴奋胃肠道：张力收缩幅度蠕动 恶心、呕吐、排便、 腹痛等. 4.兴奋泌尿道：泌尿道平滑肌、膀胱收缩，括约肌舒张排尿. 5.兴奋腺体：唾液腺、汗腺、泪腺、消化道、呼吸道腺体分泌. 6.缩瞳（激动括
10、约肌M受体）、调节近视；兴奋神经节（Nn受 体）：兴奋骨骼肌（NM）.,二、毛果芸香碱（pilocarpine, 匹鲁卡品） 【作用】选择激动M受体，对眼、腺体明显，其他作用弱。 1对眼的作用 (1) 缩瞳：激动虹膜括约肌M受体 (2) 降低眼内压：缩瞳前方角间隙, 巩膜静脉窦开放眼内压 (3)调节痉挛：激动M受体，睫状肌收缩 悬韧带松弛晶状体呈 球型视近物清楚，看远物不清。 2. 兴奋腺体：皮下注射，汗腺、唾液腺分泌。,【应用】 1. 青光眼：主要为闭角型（充血）；开角型早期有效， 机制不清。 2. 虹膜炎：与扩瞳药交替使用。 3. 抢救阿托品中毒： 需全身给药。 毒蕈碱（muscarine
11、） 选择性激动M受体，无治疗价值，食用毒菌（含 毒蕈碱）中毒流涎、流泪、呕吐、腹 痛、视力障碍、 心动过缓、血压 休克等。 阿托品治疗,第四节 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 一、易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明（neostimine） 口服吸收差，皮下的1/10，不易通过血脑屏障 药理作用：兴奋骨骼肌强大；兴奋胃肠、膀胱平滑肌较强； 对心血管、眼、腺体弱. 机制：1. 抑制胆碱酯酶：新斯的明+AchE复合物裂解出 胆碱酯酶，解离速度慢，Ach堆积拟胆碱作用。 2. 直接兴奋NM受体. 3. 促Ach释放. 临床应用 1. 重症肌无力 2. 术后腹气胀、尿潴留 3. 阵发性室上性心动过速 4. 解救
12、肌松药中毒：适于非去极化型，如箭毒碱.,二、难逆行抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类 中毒机制： 有机磷+AChE磷酰化AChE单烷氧基磷酰 化AchE（老化） Ach蓄积中毒 1. 农药及环境杀虫剂 2. 化学武器：沙林、塔朋、梭曼等 中毒途径：胃肠、呼吸道，皮肤，粘膜。 急性中毒：轻度M样症状； 中度M+N症状 重度M+N症状+中枢症状,M样症状 眼： 缩瞳、视力模糊、眼痛. 腺体: 分泌, 流涎、出汗. 呼吸困难： 支气管收缩、分泌、肺水肿等. 消化道兴奋：恶心呕吐、腹痛、腹泻、大便失禁. 泌尿道兴奋：小便失禁. N样症状 激动NM：骨骼肌兴奋，肌震颤、抽搐麻痹. 中枢症状：兴奋抑制：烦躁不安、抽
13、搐昏迷、呼吸抑制等. 抢救：1 . 常规：洗胃（2%碳酸氢钠、1%盐水，）导泻等。 2特异性抢救药：阿托品 + 胆碱酯酶复活药 （碘解磷定）,第五节 M胆碱受体阻断药 阿托品（atropine） 【作用】 1. 抑制腺体分泌 汗腺、唾液腺最强泪腺、呼吸道腺体胃酸 分泌（较弱） 治疗量皮肤干燥，口干。 2 眼的影响 ：与毛果芸香碱相反 （1）扩瞳：阻断括约肌M受体，辐射肌相对占优势。 （2）眼内压增高：瞳孔扩大虹膜退向周边前房角间隙变窄 房水回流受阻，眼内压。 （3）调节麻痹：阻断M受体睫状肌松弛（退向周边，悬韧带 拉紧晶状体变扁平）视近物模糊，视远物清晰。,3. 抑制内脏平滑肌： 与功能状态有
14、关，对痉挛平滑肌显著 胃肠平滑肌抑制显著，解除痉挛绞痛. 膀胱逼尿肌抑制作用，缓解尿急、尿频. 胆道、输尿管、支气管 作用弱，单用效差. 4. 心血管：主要为抗迷走作用 心率 小剂量（0.5mg）心率 大剂量（12mg）心率（窦房节解除M2对起搏点的阻断） 5. 中枢；1-2mg兴奋中枢；中毒剂量10mg 兴奋转为抑制，死亡.,临床应用 1. 缓解内脏痉挛 胃肠绞痛、膀胱刺激症状疗效好。 胆、肾绞痛单用差+镇痛药。 遗尿症有效（松弛膀胱） 2. 抑制腺体分泌 （1）麻醉前给药 （2）严重盗汗、流涎症 3. 眼科用药： （1）虹膜睫状体炎 （2）眼底检查：扩瞳1周，后马托品替代 （3）配镜验光：麻痹睫状肌，准确测屈光度，但作用几天， 仅用于儿童。,4. 抗慢型心律失常 窦性心动过缓、传导阻滞等。 5. 抗休克 感染性休克（中毒性菌痢、肺炎、流脑） 改善微循环，高热、心率快不用。 6. 解救有机磷中毒；毒蕈中毒,【不良反应】作用广泛，副作用多。 抑制腺体：口干、皮肤干燥、体温升高。 对眼影响：视力模糊、升高眼压禁用青光眼 抑制平滑肌：排便、排尿困难。 心血管：剂量大心率快。 中枢毒性：兴奋抑制抑制
