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1、从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果对幽门螺杆菌菌苗及免疫问题探讨摘要：幽门螺杆菌作为胃炎、胃十二指溃疡、胃癌、胃淋巴瘤等疾病的重要致病因素已被广泛确认。作为非侵入性细菌，它引起炎症及免疫应答以及进一步的病理损害是重要的致病机理，而Hp菌苗也存在免疫保护和免疫损伤两方面的作用。本文就Hp菌苗与宿主免疫等相关 问题 作一简要综述，目的在于为完善Hp菌苗的 研究 提供 理论 基础。关键词：幽门螺杆菌；菌苗；免疫Abstract: Helicobacter pylori (Hp) as gastriti
2、s, gastric duodenal ulcer, gastric cancer, gastric diseases such as lymphoma, an important factor has been widely recognized. As a non-invasive bacteria, which cause inflammation and immune responses, as well as further damage to the pathology is an important pathogenic mechanism, but there are also
3、 Hp vaccine immune protection and immune damage both. This article Hp vaccine and the host immune and other related issues are reviewed with the aim to improve the Hp vaccine research and provide a theoretical basis.Key words: Helicobacter pylori; vaccine; immune前言幽门螺杆菌作为慢性胃炎、胃十二指肠溃疡、胃癌、胃淋巴瘤发生 发展 中的
4、重要致病因素已为大量研究证实，其致病机理包括Hp的尿素酶、蛋白酶、脂酶、磷脂酶A、趋化因子及细胞空泡毒素等直接致病，也包括Hp引起宿主的炎症及免疫应答致病1。本文主要就Hp菌苗与宿主的免疫应答及相关问题的研究进展作一简要综述。hp与菌苗研究Hp感染是世界范围的，而且是终身感染。新近研究显示，口服菌苗可诱导针对Hp感染的保护性免疫，并且菌苗可治愈已存在的HP感染性病变，从而表明用菌苗 治疗 Hp感染是可行的2。用霍乱毒素B亚单位或大肠杆菌不耐热毒素作粘膜佐剂的Hp抗原诱导免疫已获成功，即Hp对宿主 自然 免疫应答的抵抗能被瓦解。成功用作Hp菌苗的抗原有Hp细胞裂解产物、尿素酶、VacA、热休克蛋
5、白和过氧化物酶等。免疫学研究及动物模型也证实口服免疫不仅可以预防而且能治愈Hp感染，并且鼻内及结肠免疫均可引起胃粘膜的免疫保护3。新近Ghiara等用重组VacA或细胞毒素相关蛋白作抗原，减毒的大肠杆菌LT突变体作为佐剂，成功地根除了小鼠模型中的慢性Hp感染，并证明该治疗性菌苗对Hp再感染有同样有效的免疫防御作用4。总之Hp作为非侵入性细菌，定居于胃粘膜表面，可引起机体的免疫及炎症反应。面对机体强大的免疫应答，Hp仍能继续生存并致病，其机理尚不清楚。免疫效应分子必须进入胃粘膜表面，才能中和和杀伤Hp。 目前 认为该作用与胃分泌液中出现抗Hp特异性分泌型IgA抗体相关。这种抗体也在感染的动物及人
6、体中出现，所以细胞免疫效应在防御或治疗Hp感染中的作用仍需进一步研究。另外，了解Hp逃逸免疫效应分子的机理以及Hp菌苗诱导宿主的免疫保护及免疫损伤的机理，将为更有效的菌苗筛选提供可能。最近报道对Hp感染的易感性与小鼠中主要组织相容性复合体位点直接相关，这是否适用于菌苗设计也需进一步研究证实5。hp与宿主免疫Hp诱导宿主免疫应答的途径，目前认为包括Hp可溶性产物的被动吸收，上皮细胞直接内吞细菌抗原，抗原通过被破坏的胃上皮进入组织激发机体的免疫应答6。粘膜对不同Hp免疫应答的差异是决定病变后果的重要因素。其中包括B细胞及相应的IgG、IgM的体液免疫应答，以及在Hp感染相关慢性活动性胃炎病变局部出
7、现T淋巴细胞浸润的细胞免疫应答1。Hp与体液免疫实际上所有Hp感染慢性胃炎病人胃粘膜中均有针对Hp的特异性IgA出现，而IgM应答一般只发现于Hp感染急性期的胃粘膜局部。产生IgG的浆细胞，在慢性胃炎中明显增加。在胃十二指肠粘膜局部证明有针对Hp感染的特异性IgG应答。粘膜表面分泌型IgA的出现对于抑制细菌抗原的摄取、阻止Hp的粘附和移动以及中和毒素都非常重要，即IgA在Hp感染中起保护性免疫作用。另外，由于IgA不能有效地激活补体，从而在阻滞Hp特异性IgG介导的补体活化及相关的中性粒细胞活化炎症及介质释放中起重要作用。Hp特异性IgE抗体在感染病人的血清中同样存在，但依赖Hp特异性IgE的
8、肥大细胞释放组胺是否在胃粘膜病变中起作用尚不清楚6。Hp与细胞免疫针对Hp特异性T细胞也出现于Hp感染病人的胃粘膜中，其中CD45RO+T细胞在Hp感染相关的慢性胃炎病人的胃粘膜中明显增加。分泌干扰素而不是白细胞介素4的T细胞在病变局部的浸润也证实Hp诱导的特异性免疫应答以Th1型应答为主。Hp抗原特异性T淋巴细胞应答，不仅参与调节针对Hp的体液免疫应答，而且参与调节胃粘膜上皮中与粘膜防御及抗原呈相关的关键分子的表达6。新近研究发现，Hp诱导的抗原特异性T淋巴细胞以辅助性T淋巴细胞为主，包括Th1及Th2细胞。其作用包括两个方面：增强炎症反应及减少Hp在胃粘膜表面生存。未免疫小鼠感染Hp主要诱
9、发Th1型应答，通过增加干扰素分泌而增强胃粘膜损伤性的炎症反应。相反，Hp菌苗抗原免疫后的小鼠感染Hp既诱发Th1型应答，又诱发Th2型应答。Th2型应答通过增加IgG1抗体、IL-4和IL-5的产生而减少Hp在胃粘膜表面的生存，起免疫保护作用。Hp及其菌苗诱导Th1和Th2细胞的作用共存，即增强炎症反应的损伤性作用及减少Hp在胃粘膜表面生存的免疫保护作用同时存在。Hp感染诱导的应答以Th1型为主，即以炎症性损伤为主；而疫苗诱导的应答以Th2型为主，即以免疫保护为主。中和干扰素可阻断Th1型免疫应答，减轻Hp的致病作用，及增强Th2细胞在疫苗免疫保护中的作用，从而达到治疗目的7。hp诱导的自然
10、杀伤细胞在宿主的防御及炎症反应中起重要作用。外周血淋巴细胞与Hp的相互作用诱导非MHC限制的NK细胞活化并分泌干扰素，NK细胞的活化及干扰素的分泌对于激活巨噬细胞及促进Th1型抗原特异性T细胞应答均非常重要。另外，作为NK细胞的活化因子，IL-12可由Hp刺激的中性粒细胞及单核细胞产生6。 Hp与自制免疫 一些Hp中脂多糖的O-特异性多糖链抗原区结构与岩藻糖化的Lewisy血型抗原类似，而另一些菌株与LewisY血型抗原类似8。一些抗Hp的单克隆抗体与人和鼠的胃上皮细胞存在交叉反应。这种交叉反应与LPS模拟或Hp58kDa蛋白相关。该58kDa蛋白属于热休克蛋白家族成员，与人hsp60有高度同
11、源性。而在T细胞水平上不存在宿主与细菌hsp60 编辑。的交叉反应。根除Hp感染的结果表明无论是抗LPS决定簇还是hsp60的自身免疫应答，对胃粘膜的完整性没有长期的破坏作用6。Ko等用214种抗Hp的单克隆抗体检测其与人组织交叉反应能力，结果发现71种抗体与胃粘膜中Hp起反应，25种抗体与胃上皮细胞反应，8种抗体与十二指肠上皮细胞反应。与胃上皮细胞起交叉反应的抗体包括抗Hp尿素酶抗体、抗鞭毛抗体、抗LPS抗体及抗热休克蛋白抗体。提示Hp引起的宿主自身免疫应答涉及多种Hp成分9。Faller等发现Hp感染与抗胃小凹上皮细胞膜及壁细胞中小管结构的自身抗体明显相关10。另外新近 研究 发现，HpL
12、PS表达人血型抗原并非固定不变，而是呈现期相性改变，包括三种类型变异体：第一种是表达Lewisx型抗原的LPS失去1，3-岩藻糖，变为I抗原，这种改变是可兼管的；第二种是LPS的Lewisx抗原失去聚合主链成为表达单体的LewisY抗原；第三种是LPSlewisY抗原获得1，2-岩糖，使LewisX和LewisY抗原的表达均被增强。表明同一Hp菌珠存在不同的Lewis血型抗原11。HPLPS的O-多糖抗原与Lewis血型抗原这种类似结构是否有种于Hp生存、引起宿主的自身免疫应答、促进Hp粘附及增强炎症反应尚需进一步研究证实8。Hp与免疫抑制有研究提出Hp直接诱导宿主的免疫调节，使针对Hp的有效
13、免疫不能发生。Hp胞浆中一种非细胞毒素蛋白可以抑制外周血单个核细胞增殖，本文来自范文 中国 网。该蛋白分别抑制单核细胞表面CD14及T细胞表面CD25分子的表达12。Hp诱导的免疫调节对免疫介导的粘膜损伤有一定的保护作用，但同时也导致Hp感染的长期持续存在。尽管Hp能刺激宿主免疫系统产生抗体及细胞因子，但是Hp亦产生一种介导抑制人细胞免疫的蛋白质，并且Hp编码的超氧化物歧化酶基因与侵袭性细胞内致病菌的SOD基因存在同源性，提示SOD涉及辅助Hp抵抗吞噬细胞的杀伤作用8。另外也有研究发现活Hp可下调病毒特异性CD8+细胞毒性T细胞应答及Th1细胞分泌细胞因子的反应，从而降低宿主的细胞免疫应答13
14、。hp与MHChp诱导的NK细胞分泌的干扰素使胃上皮细胞MHC类抗原表达增高，即增加对胃上皮细胞的细胞毒损伤作用6。Maekawa等发现Hp诱导胃上皮细胞MHC类抗原分子的表达比干扰素的作用强，并且胃上皮细胞可以起抗原提呈细胞的作用而参与对Hp的免疫应答14。结语Hp对宿主的 影响 及宿主对Hp菌苗的应答既包括炎症反应，也包括免疫应答；既涉及体液免疫应答，也涉及细胞免疫应答；既存在免疫保护作用，也存在免疫损伤作用。因此，深入研究并阐明Hp及其菌苗诱导宿主免疫应答的机理，将为有效的Hp菌苗的研制提供正确的 理论 指导及新的研究思路。 参考 文献1HuntJGastroenterol,1996;3
15、1(Suppl220):3-92LeeJGastroenterol,1996;31(suppl215):11-153Michetti,1997;41(Suppl3):A534GhiaraPetImmun,1997;65:4996-50025KraehenbrhlJPet,1997;41(Suppl3):A536CrabtreeJGastroenterol,1996;31(Suppl205):3-107MohammadiMet,1997;113:1848-18578MoranJGastroenterol,1996;31(Suppl215):22-319KoGHet,1997;2(4):210-21510FallerGet,1997;41(5):619-62311AppelmelkBJetImmun,1998;66(1):70-7612KnippUetImmunolMedmicrobiol,1994;8:157-16613ShiraiInfectDis,1998;177(1):72-8014MaekawaTetLabClinMed,1997;130(4):442-449 课题份量和难易程度要恰当，博士生能在二年内作出结果，硕士生能在一年内
