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1、儿童血液肿瘤深部真菌病的诊断与治疗,提高儿童肿瘤治愈率的措施,优化化疗方案 支持治疗: 成分输血;G/GM-CSF;TPO/IL-11;IVIG;全环境保护;营养 感染的预防和治疗:细菌、病毒、支原体、结核菌真菌 并发症的预防和治疗 护理、康复治疗 ,感染的预防和治疗-真菌,深部真菌病（又称侵袭性真菌感染,IFI）已成为威胁儿童血液肿瘤生存和影响原发病治疗的重要并发症,一. 儿童血液肿瘤IFI 的危险因素,反复化疗 免疫抑制剂的大量及长期的使用 深部静脉插管的广泛使用 广谱抗生素的应用 多种抗生素的联用 ANC 1x109/L、持续7天以上，IFI的机会比一般病儿高4倍,二 IFI 的发病率和
2、病原菌流行病学,过去的20年来，IFI的发病率在全球范围内迅速增长,1979-2000年美国血行感染病原体的变化,Martin G. N Engl J Med 2003 348:1546-1554,念珠菌属 曲霉属 70%80% 隐球菌属 镰孢菌属 赛多孢菌 接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）,深部真菌感染的病原条件致病真菌,真菌感染类型的变迁 Pagano et al. Haematologica 2006; 91:1068-1075,Incidence of IFI Pre-vs Post-Mortem in Allo HSCT,Chamilos, et al. Haematologica. 2
3、006; 91(7):986-9.,30%,IFI at autopsy (99/327),75% of IFIs were first identified at autopsy!,Incidence of IFI Pre-vs Post-mortem in AML,Pre-mortem,At Autopsy,6.5%,8.0%,7.9%,19.0%,1,2,各种侵袭性真菌感染的破坏性 Pagano et al. Haematologica 2006; 91:1068-1075,三临床表现：,深部真菌病感染中以呼吸道真菌感染最常见，其次是中枢神经系统，消化系统，泌尿系统及真菌血症 不同部位的
4、真菌IFI各具特点,呼吸系统真菌感染,念球菌或者曲霉菌感染引起，其临床表现与细菌，病毒感染引起的普通肺炎基本相似，缺乏特异性 CT具有相对特征性影像学表现,四. 病原体检测 -GM 实验,用于曲霉菌抗原的检测。可查血液、CSF或支气管肺泡灌洗液 GM的敏感度为3080%，特异性为90 缺点是有一定的假阳性，而且不能区别感染和定植。 目前主张与CT一起联合应用，可提高诊断率,四. 病原体检测-G实验,检测真菌细胞璧中1，3 D葡聚糖 G实验的敏感率高于GM实验，特异性低， 又有较高的假阳性，所以，其临床诊断意义受限 优点是对卡氏肺囊虫有一定的诊断价值,四. 病原体检测-分子生物学技术,真菌的酶切
5、图谱检测 PCR检测 定量PCR检测 基因芯片,四. 病原体检测-病理,是确诊的依照 不同的病原菌其病理改变特点: 念珠菌病：急性或慢性炎症改变 曲霉菌病：引起血栓性改变，新月状改变，大量菌丝 形成团块，形成特异性的曲霉球 毛霉菌病:血栓性改变 组织胞浆菌和着色真菌病：呈非化脓性肉芽肿改变 隐球菌病：病理改变甚微,2007 EORTC/ MSG,IFI 尚未出现,IFI 不能排除,IFI 不能排除,IFI 明确,预防 治疗,确诊 治疗,经验 治疗,抢先 治疗,五.诊断,六.鉴别诊断的重要性,附：我院儿科血液肿瘤病区出现的3个病例,病例1 肺部细菌性感染?,患儿9岁，男性 确诊“急性淋巴细胞白血
6、病L1,B-ALL,高危” 予“VDLD+CAM”方案化疗，过程顺利，之后出现骨髓抑制，白细胞下降，并发肺部真菌感染,患儿黄XX，男7岁，2007年3月29日入院 诊断为ALL-L2，B-ALL,IR VDLDex方案第4周发热，血培养为链球菌，予泰能+他格适治疗，热退，第5天再发热，WBC 0.2109 /L 诊断为肺部真菌感染，予科赛斯抗真菌治疗，3天后热降，但WBC 仍 0.2 0.3109 /L，第5天突然出现头痛、抽搐、呕吐真菌性脑炎?,病例2 肺炎合并脑炎,患儿蔡XX，男，5岁，2008年4月2日入院 诊断为ALL-L2，B细胞伴髓系表达，d15 BM M3定为HR 5月9日VDL
7、Dex结束，5月10日患儿开始发热肺部感染？,病例3 真菌性肺炎?,六治疗,根据不同的诊断层面，开展相应的治疗措施,（一）预防治疗,对IFI高危人群，预先使用抗真菌药物 药物:氟康唑，伊曲康唑,（二） 拟诊治疗(经验性治疗),宿主因素 不明原因发热，广谱抗生素治疗7天无效，或者起初有效但37天后再出现发热 经验性治疗一般选用抗菌谱广的抗真菌药物，如伊曲康唑，伏立康唑，卡泊芬净及两性霉素B,（三）抢先治疗,近年来主要进展之一 指针对临床诊断IFI的积极治疗措施。其药物的应用应依据推测的可能的致病菌，综合药物价值/效能比及病人的具体情况选择 应足量，足疗程应用抗真菌治疗，以免疾病复发 可选择伊曲康
8、唑，两性霉素B,氟康唑，伏立康唑和卡泊芬净,（四）确诊后治疗,指针对确诊IFI的患者进行的治疗 由于确诊后病原菌明确，可根据真菌种类，药物抗菌谱，价值/效能比及病人的具体情况选择用药 。,（五）儿童IFI 药物治疗中应注意的问题,1.各类抗真菌药作用机制、位点及真菌药物的类型,各类抗真菌药作用机制及位点,（五）儿童IFI 药物治疗中应注意的问题,2临床疗效与药物选择 不同种属真菌，同一真菌感染部位不同，其选择的药物种类可能不同。例如：念珠菌常可选氟康唑，伊曲康唑，两性霉素B，卡泊芬净。但念珠菌脑炎应首选伊曲康唑，伏立康唑。曲霉菌可选伊曲康唑，伏立康唑等，也可选卡泊芬净，两性霉素B,适应症,3药
9、物副作用和用法特点 -两性霉素B,用法与用量：静脉给药，其起始剂量为0.10.3mg/kg.d;治疗量为0.51.0mg/kg.d. 注意事项:(1)严重的肾脏毒性，需对患者进行严密的肾功能及血钾水平监测，在肾功能显著下降的情况下应予以减量，并应避免与其他肾毒性药物合用。(2)输液中的发热反应,3药物副作用和用法特点 -两性霉素B脂质体,用法与用量：起始剂量0.5mg/kg.d ，治疗剂量为每天3mg/kg，静脉输注的时间不应少于1h。 注意事项：该药肾毒性显著降低，输液反应也大大减少，但仍需监测肾功能。,3药物副作用和用法特点 -伊曲康唑,用法与用量：治疗：第1.2天 4-6mg/kg/次，
10、q12h，静脉滴注，第314天，4-6mg/kg/d，Qd，输液时间不得小于1小时，之后序贯使用口服液4-6mg/kg/次，Bid，直至具有临床意义的中性粒细胞减少症消除。预防：每天5mg/kg，疗程为24周 注意事项:(1)监测肝功能，(2)不得与其他肝毒性药物合用，(3)静脉给药不得与其他药物采用同一通道。(4) 与经肝P450酶系代谢的药物合用时常发生相互作用。,3药物副作用和用法特点 -卡泊芬净,用法与用量：第一天70mg/m2。以后每天50mg/m2,输液时间大于1小时，疗程依患者的病情而定 注意事项：对严重肝功能受损的患者应避免用药，本品副作用较少,3药物副作用和用法特点 -伏立康
11、唑,用法与用量：负荷剂量：静脉给予6mg/kg，每12h1次，连用2次。输注速率不得超过每小时3mg/kg，在12h内输完，输液浓度不得超过5g/L。维持剂量：静脉给予4mg/kg，每12h1次。 注意事项(1)中至重度肾功能不全者不用。(2)视觉障碍的比例可达到30%以上。(3)亦可发生药物间相互作用。,4联合治疗：,联合治疗的必要性 单药治疗失败或不能耐受 多部位，多株耐药真菌感染的增多； 为扩大经验性治疗中抗真菌谱覆盖范围并增强疗效,4联合治疗：,从药物作用机制考虑，较为可能的方案有两性霉素B与棘白菌素类的联合，唑类与棘白菌素类的联合 由于目前缺乏药代动力学资料和强有力的临床研究，因此对于联合治疗尚存在许多争议，包括药物组合的不确定，疗程的不确定以及适应症的不确定等,谢谢,
