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1、项目名称：证候规范及其与疾病、方剂相关的基础研究首席科学家：起止年限：依托部门：教育部 国家中医药管理局一、研究内容及课题设置的调整方案（一）研究内容调整方案：1证候规范与辨证方法体系的理论基础研究 本课题通过对古今文献分析、临床流行病学调查及专家咨询等，建立若干数据库，尝试运用多种数据分析与挖掘方法，进行常见证候要素的提取与分析探索，以证候要素为核心规范辨证体系，通过证候要素的提取、明确其定义及现代诠释，规范与完善现有辨证体系，使中医的辨证思想更加易于掌握,便于传承，具有实用性,利于推广，提高中医临床辨证论证的水平，奠定中医现代化研究的理论基础，推动中医药的国际化进程。2病证结合的诊断标准与
2、疗效评价方法的研究分别以冠心病和脑卒中为对象，遵循DME原则，开展临床流行病学调查，开展病证结合的诊断标准和疗效评价方法的研究。病证结合诊断标准研究：在研究冠心病心绞痛和缺血性脑卒中常见证候分布情况、证候要素特征及其组合规律和各种生物信息与证候关系等基础上，建立包括血瘀证在内的病证结合的诊断标准。病证结合疗效评价方法研究：在研究冠心病心绞痛或缺血性中风常见证候的相应方剂效应的基础上，建立包括血瘀证在内的证候疗效评价方法及其疗效判定方法。3证候的生物学基础研究一是以冠心病、脑卒中之血瘀证患者为主要研究对象，探讨异病同证之血瘀证的共性生物特征组合；以缺血性脑卒中血瘀证复合型患者如痰热血瘀证、气虚血
3、瘀证为主要研究对象，探讨不同血瘀证复合型的共性生物特征组合；通过病证结合血瘀证动物模型研究，探讨不同方剂治疗血瘀证的差异效应特征组合。这些生物特征主要包括共性症状信息、血液（包括血脂、血糖、溶血磷脂、凝血系统相关蛋白、血流动力学、血液流变学）、络脉（如微循环、内皮细胞、血管活性物质等）、脏腑（如脑影像和脑血流图、脑循环系统的形态和功能变化等），以及具有非特异性整体调节功能的神经-内分泌-免疫网络紊乱的蛋白质、小分子多肽子群等表达水平等。在上述基础上，初步阐释血瘀证的生物学基础和血瘀证与疾病、证候与方剂效应的关系。二是以冠心病、脑卒中之血瘀证患者为主要研究对象，进行血瘀证的蛋白质组学研究，寻找脑
4、缺血、心肌缺血/血瘀证蛋白质生物特征基础上，揭示与血瘀证相关的蛋白质群；通过血瘀证病证结合模型动物蛋白质的生物特征的方剂反证研究，进一步验证与血瘀证相关的蛋白质群。4证候的信息处理方法和复杂系统模型研究以证候的多因素信息处理及其方法为主要研究内容，从信息学角度求证证候与疾病、方剂的相关性；同时，通过证候的复杂系统建模，揭示证候发生、转化机制以及证候与疾病、方剂相关的整体特征演化规律。利用多因素信息处理方法，针对证候及方剂效应的多层次生物学信息，进行病、方、证及其相互关系的多层次信息整合，研究证候的生物特征、组合效应、方剂干预效应等多因素生物信息处理方法；研究血瘀证的生物特征、特征生物学尺度、特
5、征表现形式、证候亚型的特征等多因素生物信息提取方法；证候的诊断决策方法等，为证候的生物特征组合提供可行的信息学研究方法和技术平台。利用抽象神经自动机理论和方法，构建出关于证候的抽象神经自动机模型，揭示证候产生机制及其转化规律；运用复杂系统分划的熵方法和相对熵最小化原理，建立证候与疾病、方剂关联的复杂系统熵演化模型，研究各种特征变量在证候诊断依据中的贡献度，某一证候与几种疾病、几个方剂效应之间的相关理论及其总体特征演化的基本规律。（二）课题设置的调整方案：课题 1课题名称：证候规范与辨证方法体系的研究研究目标: 明确证候要素的相关概念，诠释其现代意义，以证候要素为核心规范现有辨证方法体系，建立被
6、认可、能推广、立得住的证候诊断规范。并加大信息采集的力度，采用多学科结合的研究方法，从文献、临床、专家咨询多角度采集信息，进一步构建与完善数据库，提取常见证候要素，探索应证组合规律，完善现有辨证体系。预计后三年内所要达到的指标如下：增加3万记录的方剂数据完善、优化现代证候规范研究成果的数据库，包括：图片、W文档、原始数据库、结构数据库，进行证候要素提取及证候靶位提取研究基于古今医案文本对照数据库的统计结果建立中医症状规范词表，进行算法学研究，发现症状的组合规律，及证候要素的常见症状和特异性症状 完成3000例临床病例的回顾性调查完成1000份专家问卷调查完成6种以上疾病、6000例左右、多时点
7、的临床调查，并建立相关数据库。运用多种数据分析、挖掘的方法，从以上数据库中，提取50个左右常见证候要素，分析、归纳其组合规律。 发表论文100篇，SCI收录论文2篇。研究内容：1针对中医文献的自身特点，构建具有中医特色的数据库；加强文献信息量；建立便于数据分析挖掘的友好界面；增强数据库间的兼容性；完善相关中医名词规范。2分别采取中医全病域及病（西医）证结合两条路线进行流行病学调查，从不同角度为证候要素的提取提供临床依据。3加强临床病证结合流行病调查的力度，将调查病种从六个增加到十个以上，并根据病种特点，增加多时点采集，丰富临床信息多样性为提取常见证候要素提供更加全面的数据基础。4将回顾性病例调
8、查任务放在第二阶段，预期进行3病种，3000例回顾性调查。5注重各文献数据库在后期数据挖掘中的充分利用及相互参照，为综合分析证候要素提供不同层面与角度的依据奠定基础。6在数据分析与挖掘方面，进一步加强合作与交流，探索适宜于基于无监督学习、符合中医特点的提取中医证候要素数据的分析方法。7加大专家咨询与论证在后期数据分析中的运用力度，采用德尔法法进行1000份专家问卷调查，有效的将专业知识、专家经验与数据分析结果相结合，探索知识挖掘与数据结果诠释的新模式。8在数据分析的基础上，进行1-2个病种证候要素辨证方法的临床验证性分析，尝试建立辨证规范9探索建立适应中医证候研究的数据分析挖掘新模式。承担单位
9、及课题负责人：北京中医药大学 王庆国，湖南中医学院 朱文锋经费比例：24.36课题2课题名称：缺血性中风病证结合的诊断标准与疗效评价方法研究研究目标： 建立基于多层次生物信息的缺血性中风病证结合的诊断标准与疗效评价方法。发表论文35篇，其中SCI等收录论文5篇。研究内容：1病证结合证候诊断标准的研究：在前期中风病证候学与诊断标准研究工作的基础上，以证候要素、应证组合的研究为核心，按照医学量表编制的原则，采用临床流行病学、信息学、理化指标等多学科的方法，进行临床多层次的信息采集与分析，建立新的缺血性中风病证结合诊断标准。拟观察缺血性中风病例1000余例。2病证结合疗效评价方法的研究：在病证结合诊
10、断标准研究的基础上，通过多中心临床试验，采用多因素信息处理方法，筛选出对缺血性中风的疗效评价有贡献度的中医证候特征（症、舌、脉），并吸收国内外公认的脑血管病疗效评价指标，建立新的病证结合的缺血性中风疗效评价方法。在此基础上，对形成的诊断标准和疗效评价方法进行信度、效度、灵敏度的检验。拟观察缺血性中风病例200例。3方证对应的临床验证：以缺血性中风病急性期患者为研究对象，按照临床流行病学的研究方法，针对证候要素的组合形式与特征，以病证结合、方证相应为指导原则，开展前瞻性的随机、对照、盲法研究。运用本研究中形成的证候诊断与疗效评价标准，采取多时点、多层次采集信息的方法，重点观察发病不同时点的理化指
11、标（如：影像学MRI、CT、细胞因子），探讨中风病急性期病证结合治疗的临床疗效，拟观察缺血性中风病200例。承担单位及课题负责人：北京中医药大学 高颖经费比例：11.36课题3课题名称：冠心病心绞痛病证结合的诊断标准与疗效评价方法研究研究目标： 建立基于多层次生物信息的冠心病心绞痛病证结合的诊断标准与疗效评价方法。发表文章35篇，其中SCI等收录7篇。研究内容：1病证结合诊断标准的研究：从临床入手，采用病证结合方法，通过采集冠心病心绞痛病例临床信息，研究冠心病心绞痛常见证候的分布情况，采用流行病学研究的方法，选取3个中心的病例1000例。采集中医临床四诊信息、影像学、理化指标等，通过多元统计分
12、析、关联分析、特征提取及贝叶斯网络学习模型对临床调查数据进行计算分析，建立量化诊断模型，构建新的冠心病心绞痛病证结合诊断标准。2病证结合疗效评价方法的研究：病证结合、方证相应、专家经验与临床流行病学调查（DME）相结合，采用系统科学及生物信息学方法，通过临床病案范例研究，建立冠心病心绞痛血瘀证临床疗效评价方法。拟选择临床诊断明确符合纳入标准的冠心病心绞痛常见的气虚血瘀证、痰瘀互阻证病例200例，分别采集反映疾病特点、中医证候积分、生存质量、疾病事件发生率及终点事件指标的多类生物信息资料，开展随机、双盲、双模拟的临床研究。3病证结合疗效评价方法的临床验证：对临床符合诊断纳入标准的冠心病心绞痛气虚
13、血瘀证、痰瘀互阻证病例120例，采用随机、双盲、双模拟方法，对气虚血瘀与痰瘀互阻二证进行交叉干预，分别采集其中医四诊信息、心绞痛、心电图、硝酸甘油消耗量、免疫学及炎症等影像学、病理生理学指标，对多层次生物信息进行高维小样本的综合评价，揭示方证干预效应及疾病演变的规律，为建立科学、系统的冠心病心绞痛病证结合临床疗效评价方法提供理论依据。承担单位及课题负责人：中国中医科学院 王阶经费比例：11.36%课题4课题名称：血瘀证的生物学基础研究研究目标：总体目标是初步阐释血瘀证的生物学基础。五年内力争（1）建立病证结合血瘀证动物模型；（2）找出血瘀证的共性生物特征组合；（3）初步阐释血瘀证与疾病、它证和
14、方剂效应的关系；（4）发表论文45篇，其中SCI等收录9篇。研究内容：1血瘀证的生物特征组合：以冠心病稳定型心绞痛、缺血性脑卒中血瘀证复合型患者如痰热血瘀证、气虚血瘀证为研究对象，采用生物化学、生物物理和分子生物学等手段，检测具有非特异性整体调节功能的小分子多肽，血液流变学和末梢微循环，脑内氧、葡萄糖代谢，循环内皮细胞、血小板活化因子和膜糖蛋白、血管活性物质等整体、器官、组织、细胞、分子等多层次病理生理指标。通过多因素信息处理，提取与玄府、络脉、脏腑、气血津液等相关的血瘀证的不同层次生物特征。在此基础上，提取血瘀证的共性生物特征组合，为诠释血瘀证与疾病、他证的关系提供依据。2血瘀证的效应特征组
15、合：在研究病证结合沙土鼠脑缺血或脑膜损伤+寒凝气滞血瘀证或热郁痰阻血瘀证模型等基础上，利用组织病理学、生物化学、生物物理等手段，采集动物血液、组织、细胞、血管等多层次生物指标，研究一方对一证的效应特征，即温阳散寒化瘀方干预寒凝气滞血瘀证，或清热化痰化瘀方干预热郁痰阻血瘀证模型；一方对多证的效应差异，即单一活血化瘀方分别干预寒凝气滞血瘀证、热郁痰阻血瘀证、气虚血瘀证模型；多方对一证的效应差异，即单一活血化瘀方、益气方、化痰方分别对寒凝气滞血瘀证，或热郁痰阻血瘀证，或气虚血瘀证模型。通过多因素信息处理，提取与玄府（胶质细胞及其间质、钙离子通道等）、膜原（软脑膜）、络脉（软脑膜微血管、血管内皮细胞、血管活性物质）、气血津液（血小板活化因子和膜糖蛋白、循环内皮细胞、小分子多肽等）等相关的血瘀证的不同层次生物特征，在此基础上，提取血瘀证的共性效应特征组合，为诠释血瘀证与方剂效应的关系提供依据。承担单位及课题负责人：北京中医药大学 田金洲，首都医科大学 李林经费比例：18.65课题 5 课题名称：血瘀证的蛋白质组学研究研究目标：（1）建立心肌缺血痰瘀互阻证、气虚血瘀证动物模型；脑缺血血瘀证、气虚血瘀证动物模型；（2）在功能蛋白质组学的水平上探索血瘀证的生物学特征及特征组合。 发表论文45篇，其中SCI收录8篇。研究内容：
