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1、抗病毒药和抗艾滋病药 （Antiviral Agents and Anti-AIDS Agents）,第一节 抗病毒药,危害性：病毒性疾病严重危害人类健康。临床上病毒引起的疾病占传染性疾病的60-65%； 早期病毒性传染病如天花、脊髓灰质炎、麻疹和乙型脑炎等疾病的发病率已日趋减少 。1980年WHO宣布全球消灭天花。 但新的病毒不断被发现，有的甚至暴发流行；而老的病毒性疾病又时有起伏，潜在威胁严重。现对人有致病性的病毒达1200多种。,一、 概 述,近年来发病率最高、危害性最大的是： HIV所致的AIDS和HBV引起的乙型病毒性肝炎； 2002年在我国发现首例严重急性呼吸道综合征（SARS），
2、波及全球32个国家和地区，感染病例8422人，死亡916人。 SARS由一种新型冠状病毒引起，突如其来的SARS给人类以灾难和警示。 2004年初发生的禽流感也给人们带来了威胁 。,结构特点：没有细胞结构、最小（20-450nm） 组成：核心部分 核酸（DNA和RNA）+被膜（糖蛋白） 特点：缺乏完整的生存体系，其增殖方式是在宿主体内利用宿主的核酸、蛋白质、酶等进行复制。,抗病毒药主要作用于病毒复制的各个环节。 目前对种类繁多的病毒性传染病尚缺乏有效的治疗药物，现有的只是病毒抑制剂，不能杀灭病毒仅抑制病毒的繁殖，增强宿主免疫系统以抵御病毒侵袭的能力，修复被破坏的组织或缓和病情，使之不出现临床症
3、状。 治疗病毒性疾病的药物应具有高度选择性，仅作用于细胞内病毒而对宿主细胞无明显伤害。 抗病毒药物发展较慢，但发展前景广阔。,分类（作用部位）,抑制病毒复制初始时期的药物,二、抑制病毒复制初始时期的药物,开始复制,正常细胞,病毒,吸附 吞噬 进入,1、金刚烷胺类(Amantadines ),预防和治疗A型流感病毒（亚洲A2型流感病毒）。 抗病毒谱较窄，中枢神经系统副作用。,1987年首次在法国上市，对SARS病毒有效,2、干扰素及干扰素诱导剂,干扰素是机体细胞在病毒感染或其他诱生剂刺激下产生的一组分泌性糖蛋白的细胞因子，分子量从20至160kD。 具有广谱抗病毒、抗增殖及免疫调节等多种生物活性
4、。 具有高度的种属特异性，人类干扰素有、 三类。 1957年发现，可分为、和型。目前多选用IFN治疗病毒性肝炎，IFN有20多种亚型，如-2a、-2b等。 根据制备方法可分为天然干扰素和基因重组干扰素。,作用机制,INF本身不能直接灭活病毒，IFN作用于细胞后，通过信号传递系统，诱导产生抗病毒蛋白（AVP），AVP可降解病毒RNA，随之逆转录停止，病毒酶活性亦降低，抑制病毒蛋白的合成。 IFN作为细胞因子，还能激活巨噬细胞，使T细胞和NK细胞活性增强，调节免疫应答，协同抗病毒效应。 IFN的抗病毒活性有种属特异性，人体产生的IFN在动物细胞中无活性，反之亦然。,干扰素诱导剂,二乙氨乙醇基芴酮衍
5、生物 诱导体内释放干扰素，广谱 促进细胞吞噬,3. 流感病毒神经氨酸酶抑制剂,流感病毒的神经氨酸酶（Neuraminidase, NA，唾液酸酶）：存在于流感病毒A和B表面的糖蛋白，是病毒复制过程的关键酶。 NA可促进新生的流感病毒从宿主细胞的唾液酸残基释放，并加速流感病毒传染其它的宿主细胞。 抑制剂通过抑制NA，能有效地阻断流感病毒的复制过程，对流感的预防和治疗发挥重要的作用。,利用过渡态类似物设计方法,体外活性强，选择性差、体内效果不理想,利用分子模型和计算机辅助设计，得到的第一个上市药物, 极性大，口服生物利用度低,达菲 口服制剂。用于预防和治疗A和B型流感病毒导致的流行性感冒，是预防和
6、治疗H5N1型2禽流感的首选药物,奥司他韦的设计 氧正离子的六元环和环己烯环是电子等排体, 后者化学和酶稳定性较高 极性较小的氨基代替高极性的胍基, 提高口服生物利用度 C6烷氧基代替甘油基，增加侧链和酶之间的疏水作用，烷氧基的诱导效应可降低环己烯双键的电荷密度使之与氧离子六元环过渡态更接近 羧基用乙醇酯化, 提高口服生物利用度,三、干扰病毒核酸复制的药物,催化核酸合成的酶：DNA聚合酶和RNA聚合酶,核苷的基本结构,碱基,核糖或去氧核糖,嘧啶、嘌呤,代谢拮抗原理,（一）核苷类,特点：曲氟尿苷经体内代谢，生成活性的三磷酸曲氟尿苷而起效 对单纯疱疹病毒有效 水溶性大,1、嘧啶核苷类,抗肿瘤药 治
7、疗带状疱疹引起的感染,对单纯疱疹病毒和牛痘病毒等DNA病毒有效 毒副作用大，在临床上应用较少,2、嘌呤核苷类,抗单纯疱疹病毒作用 静滴给药，代谢速度快（腺苷脱氨酶）,水中稳定，具有较好的抗DNA病毒活性,1981年上市，在60多个国家销售，有6种制剂，是销售量最大的抗病毒药物。 抑制胸苷激酶和DNA聚合酶 广谱抗病毒药，对HSV的毒性比对宿主细胞的毒性强300-3000倍，其抗病毒活性比阿糖腺苷强160倍。 缺点：水溶性差，口服吸收少，抗药性,腺苷类在体内易被脱氨酶转化成脱氨化合物而失活，发现核糖的2和3-羟基并非必需，进而合成了一系列开环核苷衍生物,抗病毒前药靶向作用：作用于酶-模板复合物，
8、在病毒和宿主之间具有很高的选择性,前药原理：进入体内后被黄嘌呤氧化酶作用转化为阿昔洛韦而产生活性 水溶度大，口服吸收好，毒副作用小,阿昔洛韦的纈氨酸酯前药，胃肠道吸收好，转化为三磷酸酯而产生作用,强效，毒性大巨细胞病毒引起的严重感染 电子等排体，稳定性更高，长效 前药，生物利用度提高（77%）,胞嘧啶非环状核苷类衍生物，进入体内后转化为活化的西多福韦二磷酸酯而发挥作用。对痤疮病毒HSV-1，HSV-2，VZV，CMV及EBV有较强的抑制作用,腺嘌呤的非环状核苷衍生物，对嗜肝病毒、逆转录病毒及痤疮病毒都具有明显的抑制作用，临床上用于治疗慢性乙型肝炎,3. 非核苷类,广谱抗病毒药，对流感病毒、单纯
9、疱疹病毒、呼吸道合胞病毒、肝炎病毒等均有抑制作用 口服吸收快，生物利用度为45% 有致畸作用,鸟苷,相似的空间结构,艾滋病（AIDS）-获得性免疫缺陷综合症, 是由人免疫缺陷病毒型（HIV-）感染引起的严重疾病。HIV-属逆转录病毒。 自1970年末在非洲发现首例AIDS病例以来，随后延蔓至北美、欧洲，肆虐全球，严重威胁人类的健康和生存。 WHO2008年，3300万人感染AIDS，2007年死亡200万，新增300万，自1980始累计死亡240万。我国HIV病毒感染正以30-40%的速度递增，AIDS已列为中国重点控制的重大疾病之一。,一、Introduction,第二节 抗艾滋病药物(An
10、ti-AIDS Agents),逆转录病毒作用图,Nature reviews drug discovery 6(2007) 959-966,HIV繁殖过程大致分吸附、穿入、脱壳、早期蛋白质合成、病毒基因组核酸的复制、晚期蛋白质合成、核壳体装配、病毒体成熟和释放等九个步骤。 从HIV的生活史来看，其胞内步骤大致分为逆转录、整合和装配等3个环节，分别由逆转录酶、整合酶和蛋白酶催化完成，这些酶在宿主细胞中没有，最适合作为药物对HIV的作用靶点。 抗艾滋病药物的作用环节：阻止HIV与宿主细胞的结合；阻止病毒的逆转录；阻止病毒的包装和释放。,二、逆转录酶抑制剂,FDA第一个批准。 双脱氧核苷衍生物，需
11、在细胞内转化为活性三磷酸衍生物，才能发挥抑制HIV RT作用。 AZTTP可竞争性抑制RT对TTP的利用，使DNA链中止增长而阻碍病毒繁殖。 高选择性 毒性：骨髓抑制,（一）核苷类,AZT通过生成AZTTP后起效,Synthesis of Zidovudine,AZT的发现促使人们重新评价一些核苷类药物,2,3-双脱氧胞苷，1992年上市，作用机制同齐多夫定。,脱氧胸苷的脱水产物，2,3-双键。,F代胞嘧啶,硫代脱氧核糖,特点： 除抑制逆转录酶，还有抗HBV作用； 有D和L两种异构体，抗病毒活性L型比D型强，作用持久且能提高机体免疫力； 口服生物利用度72-95%，毒性较小。,核苷类抗艾滋病药
12、物的构效关系,(1)糖苷的5-羟基是必需的； (2)糖的3位可以是叠氮、氢、氟原子取代，也可以是2，3为双键。 (3)可用杂原子，特别是硫原子代替2，3-双脱氧糖上的次甲基。 (4)药物结构中的碱基可用其它合适的核酸碱基来代替，从而可以比较糖甙部分对生物活性的影响。,（二）非核苷类,二吡啶并二氮杂卓酮类 专一性HIV-逆转录酶抑制剂，1996年上市； 不需磷酸化而激活； 缺点：快速诱导抗药性； 与核苷类抑制剂合用治疗成年晚期HIV感染患者。,不需要磷酸化活化，直接与病毒RT催化活性部位的疏水区结合，使酶蛋白构像改变而失活，抑制复制,三、 HIV蛋白酶抑制剂,是HIV复制的关键酶，属天冬氨酸蛋白
13、酶； 蛋白酶抑制剂能阻断蛋白酶的正常功能，使新产生的病毒不成熟而失去感染性。是对AIDS患者联合用药（如鸡尾酒疗法）的重要组分。 蛋白酶抑制剂的设计主要是模仿HIV蛋白酶裂解HIV前体多聚蛋白的位点序列，设计合成一系列个别位点突变的肽类HIV蛋白酶抑制剂； 含99个氨基酸残基的同质二聚体，Asp25和Asp25的羧基参与底物蛋白肽键的裂解过程。,基于该过渡态而设计，剪切的羰基SP3杂化的含OH的碳 分类：肽类抑制剂、拟肽类抑制剂和非肽类抑制剂,HIV蛋白酶水解病毒蛋白的示意图,1、拟肽类抑制剂,第一个上市的治疗AIDS的蛋白酶抑制剂； 毒性较小。,沙奎那韦,作用强； 交叉耐药性。,2.非肽类抑
14、制剂,分析沙奎那韦和HIV蛋白酶复合物的晶体结构模型发现:C端的非肽部分十氢异喹啉和特丁基酰胺基团能非常好地和酶结合，而N端的喹啉结构和酶的结合不理想。 设计用苯巯基代替结构中苯基，由于C-S-C键角的特殊性使得苯环能很好地与酶中的疏水口袋结合。用2-甲基-3-羟基苯代替喹啉环抑制作用增加,HIV进入抑制剂CCR5拮抗剂,在HIV-1进入宿主细胞时，HIV-1包膜糖蛋白gpl20和细胞表面CD4受体结合，导致gpl20构象改变，暴露出了原来隐蔽的趋化因子的结合位点，继而与协同受体CCR5结合，使得HIV-1的包膜糖蛋白gp41构象变化，N端转位插入靶细胞膜，最终导致HIV-1的RNA-蛋白复合
15、体进入靶细胞内，从而启动HIV-1与宿主细胞的融合。,抑制融合过程中的任何一个环节，就能抑制HIV进入靶细胞，从而预防和治疗HIV的感染。 通过抑制HIV进入靶细胞的这一类抗艾滋病药物被统称为HIV进入抑制剂(HIV entry inhibitors) 。HIV gpl20、gp41、CD4、CCR5和CXCR4均可作为HIV进入抑制剂的药物作用靶点。 从病毒融合机制的角度，HIV进入抑制剂可分为三大类：一是干扰gpl20与受体结合的HIV粘附抑制剂(Attachment inhibitors)，二是HIV辅助受体拮抗剂(Co-receptor antagonists)，三是阻止gp41核心结构形成的HIV融合抑制剂(Fusion inhibitors)。,本章重点,熟悉抗病毒药物的主要靶点和分类； 掌握核苷类抗病毒药物的基本结构及设计原理； 重点药物：阿昔洛韦、利巴韦林； 掌握抗艾滋病药物的作用环节； 掌握抗艾滋病药物的分类及典型药物（齐多夫定） 熟悉拉米夫定、奈韦拉平和沙奎那韦,
