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1、1,肾脏损伤的早期标志物,2,3,石家庄肾病医院核心检验项目,肾脏早期损伤标志物； 24小时尿尿酸和尿钙 ； 血、尿渗透压检测； 血尿定位检测(包括尿红细胞变形率、尿流式检测和尿白蛋白/尿总蛋白； 循环免疫复合物检测； 肾性贫血的相关检测； 肾病相关自身抗抗体检测 淋巴细胞亚群检测,4,5,内容,肾损八项 尿蛋白选择指数 胱抑素C,6,7,尿白蛋白和微量白蛋白,尿白蛋白测定是近年来发展较快的项目之一，根据应用评价，其敏感性明显优于尿总蛋白。可用于早期肾损伤的监测。 1982年，viberti提出了微量白蛋白尿的概念。mAlb指尿中白蛋白排出量在30-300mg/24h之内，即尿中白蛋白超过健康
2、人的参考范围（30mg/24h）。但尚未达到临床蛋白尿水平的中间阶段。 发现在过去当做尿蛋白“阴性”的人群中实际上潜在有相当比例的病理性蛋白尿患者。 现在国际上一般以随机尿：mAlb30mg/gcr为尿微量白蛋白尿的临界值。,8,临床意义,mAlb是糖尿病诱发肾小球微血管病变早期的客观指标。 用于评估糖尿病患者发生肾并发症的危险度。 高血压性肾损伤的早期标志，并可评估高血压的疗效。 妊娠诱发高血压肾损伤的监测。 联合1-微球蛋白，区分肾小球和肾小管损伤。,9,尿IgG,IgG是血清中含量最多的一种免疫球蛋白，相对分子量160000（160KD），正常情况下，IgG不易通过肾小球基底膜，当尿中出
3、现大量IgG等大分子蛋白时，说明肾小球基底膜已基本丧失选择功能。 尿IgG对膜性肾病预后有重要价值。当250mg/d时，预后不良。,10,尿中低分子量蛋白,LMWP可自由透过肾滤，95%-99%在近曲小管重吸收，只有微量从终尿排出。肾小管损伤发生时重吸收障碍而导致尿中LMWP排出增加，这一反应很灵敏。 尿中LMWP浓度的增加也可见于另一种情况，即某种LMWP在血清中浓度异常增高，超过了近曲小管重吸收阈值时出现溢出性蛋白尿。,低分子量蛋白（LMWP）指分子量低于50KD的一组蛋白。,11,肾小管间质性肾病,近年来小管损伤在肾疾病发生、发展过程中所具有的重要性越来越受到重视。 肾小管在肾的解剖中占
4、有相当大比重，近曲小管独占42%，PCT和远曲小管共占59%（按重量比）。这部分组织所具有的功能，对全身物质代谢的平衡起着重要作用。,12,肾小管间质性肾病,有越来越多的证据说明，原发性肾小球病变和微血管病变也常伴有肾小管间质性肾病（TIN），其损害程度直接影响肾疾病的发展过程及预后。由TIN导致的肾小管衰竭和死亡的结局甚至超过肾小球病变本身。 TIN往往缺乏早期临床特征和一般检查所见，很易被忽略而错过早期治疗的时机。因而尿中LMWP浓度检测成为近年被关注的一个焦点。,13,尿1-微球蛋白,1-微球蛋白是在肝细胞和淋巴细胞产生的糖蛋白，分子量26-33KD,广泛分布于淋巴细胞表面及体液中。 血
5、1-微球蛋白与血肌酐明显正相关。 尿1-微球蛋白与肾小球的通透性和肾小管的重吸收改变有关，肾小管对1-微球蛋白重吸收障碍早于2-微球蛋白，所以尿1-微球蛋白比2-微球蛋白更能反映肾脏早期病变，特别是肾小管损伤。,14,尿1-微球蛋白,尿1-微球蛋白与尿微量白蛋白联合测定，如果尿微量白蛋白不增加或只是轻度增加，而尿1-微球蛋白明显增加，提示肾小管损伤。 尿1-微球蛋白用于鉴别上下尿路感染，肾性与肾后性蛋白尿、血尿。在上尿路感染肾性蛋白尿、血尿时，尿1-微球蛋白有明显增加。,15,尿1-微球蛋白,连续测定尿1-微球蛋白可帮助观察病情的变化和评估预后，。 1-微球蛋白在酸性尿中较稳定，在恶性肿瘤时不
6、升高，尿中的浓度也远高于2-微球蛋白等其他低分子量蛋白，目前已成为尿低分子蛋白中的首选指标，正逐渐取代2-微球蛋白。,16,尿视黄醇结合蛋白,RBP是由肝细胞合成的一种小分子糖蛋白，参与视黄醇的转运，游离形式的RBP可以自由通过肾小球滤过，几乎在近曲小管被完全重吸收和分解，正常人尿中含量极低，是反应肾小管功能的重要指标。,17,尿视黄醇结合蛋白,临床意义： 肾小管早期损伤的灵敏标志物，对早期肾损伤疗效的评价有一定的判断价值。 当一些溢出性蛋白尿（如本周蛋白尿、2-微球蛋白尿（指2-微球蛋白产生过多）时，尿中本周蛋白或2-微球蛋白可与RBP竟争重吸收，而导致尿中RBP排出增多。,18,尿酶,尿中
7、的酶按来源可分为血液来源和尿路来源两大类。 对肾脏疾病的诊断来说，有重要价值的是尿路来源的酶。这一类酶分子量大，不能通过肾小球滤过，尿中酶的排出量不受血中同种酶的影响。 在肾小球和肾小管的上皮细胞中都含有各种酶。尿酶是帮助定位诊断肾脏（尤其肾小管)损害的良好标记性物质。,19,尿NAG,尿N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶是溶酶体酶之一，分子量140KD，在肾皮质含量最高，髓质次之，在近曲小管细胞溶酶体内内含量最丰富，线粒体内也有少量存在。 由于溶酶体是各种攻击因子（如生物毒素、化学毒素、自由基、免疫因子）容易侵犯后靶部位，受到攻击后迅速诱导溶酶体酶释放，故尿中NAG活性对肾小管活动损伤十分灵敏。,
8、20,尿NAG,药物毒性损伤导致TIN时，NAG的变化远早于一般肾功能和尿常规检查。 糖尿病肾损伤早期即可有肾小管损伤，因此提倡联合检测尿mAlb和尿NAG，以提高检出率。 高血压肾病，妊娠诱发高血压、肾病和先兆性子痫的早期检测，除mAlb外也应联合检测尿NAG. 尿路感染引起的TIN，尿NAG活性升高能帮助早期诊断和病情监测，也有助于将TIN和单纯膀胱炎区别开来。 肾移植后排异反应的早期诊断 尿NAG活性升高早于肾功能、尿蛋白、血尿和管型尿。 重金属肾毒性的检测 在有关职业病防治中，尿NAG用于早期发现肾小管损伤。,21,尿GGT,人体各组织均含 GGT，以肾脏最高，但肾脏疾病时，血中该酶升
9、高却不明显，人血清中的GGT主要来源于肝脏，血清GGT主要用于诊断肝脏疾病。 由于GGT的相对分子量较大，正常情况下血清中的GGT不能由肾小球滤过，尿GGT不受血清中GGT的影响，测定尿GGT活性对肾小管损伤的诊断有重要意义。 尿GGT作为一种近曲小管刷状缘酶,对小管间质局部炎症性损害尤其是自身免疫性损害时增高明显。,22,尿GGT,当肾脏特别是肾小管局部有炎症，并累及近曲小管时，尿GGT常可增高，如果肾小管的炎症是由于自身免疫性反应引起的，尿GGT增高尤为显著，如果肾脏仅有解剖结构上的异常，而并无炎症反应（如多囊肾等）GGT并不增高。大多数肾小球肾炎尿GGT可增高，激素或免疫抑制剂治疗缓解时
10、可下降。 系统性红斑狼疮患者是否有肾脏累及的指征。尿GGT活性正常多提示无肾脏累及，狼疮性肾炎患者中70%以上尿GGT活性显著增高。 某些重金属可引起中毒性肾损害，尿GGT活性显著升高。,23,尿GGT,4.使用庆大霉素、妥布霉素等氨基糖苷类抗生素发生肾毒性反应时尿GGT活性显著增高。 5.注射某些造影剂可使尿GGT的排出暂时性升高。 6.尿GGT是肾移植排异反应较为敏感的尿酶，肾移植后随着肾功能的恢复尿GGT排出显著增高，一周左右尿GGT恢复至正常，如出现排异反应，尿GGT将再次升高。,24,尿总蛋白,尿总蛋白/尿肌酐 尿白蛋白/尿总蛋白,25,尿总蛋白/尿肌酐,24 h尿蛋白定量是肾脏疾病
11、辅助诊断和疗效评价的重要指标。但留尿过程繁琐且不易准确，尤其不利于门诊开展。 从上世纪80年代末期开始国外一些研究认为尿蛋白与尿肌酐比值可以作为24 h尿蛋白定量的替代检测方法来评估尿蛋白排泄率。 美国 KDOQI指南也建议用清晨尿或随机尿PC替代传统的“定时尿液收集”的方法，且尽量采用晨尿减少活动的影响。若得不到晨尿，用随机尿亦可。,26,27,28,29,30,31,32,33,尿白蛋白/总蛋白,在区分镜下血尿病人为肾小球和非肾小球疾病方面，尿白蛋白/总蛋白比率比相差显微镜更为有用 。 美国肾脏病杂志 Am J Kidney Dis 2008,52:201 研究者说，白蛋白/总蛋白比率不适
12、用于尿总蛋白低于5 mg/dl（0.05g/L)的病人。 1例病人仅检测1份样本对于确定诊断来说，是不足够的。,34,常用的尿特定蛋白、尿酶,35,尿渗透压,尿渗透压（Uosm）简称尿渗量，是指经肾排泄到尿液内全部溶质微粒的总量，在评价肾脏的浓缩与稀释功能上，明显优于尿比重。,36,尿渗透压,渗透压主要反映肾小管，尤其是远端小管的浓缩稀释功能。一些主要累及肾小管间质的疾病都会引起尿渗透压的降低，当肾小球疾病累及肾小管肾间质时，不仅表现为肾小球滤过功能下降，肾小管浓缩功能也有减退，会引起渗透压各项指标的变化。,37,系膜增生性肾小球肾炎患者的尿渗透压处于正常低值，表明肾小管浓缩功能损害轻微，这与
13、系膜增生性肾小球肾炎患者的病理改变以系膜细胞增多、系膜基质增宽为主，而肾小管病理变化不大有关。 局灶性节段性肾小球硬化、膜性肾病的病理变化较重，不仅大部分肾小球硬化，同时肾间质也有纤维化，肾小管结构破坏，尿渗透压明显下降 。,38,急性肾盂肾炎患者急性期的尿渗透压均降低。这是由于急性肾盂肾炎时肾小管广泛受累所致。故对上下尿路感染的定位诊断有一定临床价值。,39,内容,肾损八项 尿蛋白选择指数 胱抑素C,40,尿蛋白选择指数检测,当肾脏疾病较轻时，尿中仅有少量大分子蛋白，以白蛋白为主，称为选择性蛋白尿。 当肾脏疾病较重时，除白蛋白外，还有大量大分子蛋白质排出，则称为非选择性蛋白尿。 目前临床上多
14、采用尿IgG（分子量150KD）和尿白蛋白(或尿Tf)的清除率比值作为尿蛋白的选择性指数。,41,计算公式,选择指数 SPI(尿IgG/血IgG)/(尿ALB/血ALB) SPI.高选择性蛋白尿，表明肾小球损害较轻，对激素和免疫抑制剂较好，预后大多数较好(多见于微小病变，偶见于膜性肾病、系膜增生肾小球肾炎、局灶节段硬化性肾小球肾炎FSGS)； SPI .为非选择性蛋白尿，表明肾小球损害较重，治疗反应和预后大多不良(常见于膜性肾病、IgA肾病、膜增殖性肾炎、FSGS)。 注: SPI最适用于大量蛋白尿(3g/24h)者,尿蛋白含量太低时不易准确。,42,肾损八项检测的注意事项,尿液的检测受生理活
15、动、运动影响较大,不同个体间或同一个体在不同时间或不同状态时排出量变化很大,应在相对安静状态下采集晨尿(第二天晨尿)。 在进行尿检前一定要停用ACEIARB，上述药物能减少糖尿病患者尿白蛋白对检测结果造成的影响。 如果PCR或ACR增高，在随后的4月重复测定2次。在3次检测结果中2次增高，则确定为阳性。如果重复两次均不增高，以后每年检查1次。,43,尿蛋白和尿酶检测的注意事项,60岁以上老年人、肌肉萎缩患者、儿童，因为尿肌酐排泄减少，这样有可能导致检测结果偏高(肌酐比值)。 检测方法多,存在方法、试剂差异，测试结果和参考值难以标准化。 1例病人仅检测1份样本对于确定诊断来说，是不足够的。 即便
16、如此,尿特定蛋白和尿酶检测仍是非常有价值的生物学指标,尤其是早期诊断。,44,内容,肾损八项 尿蛋白选择指数 胱抑素C,Cys C,目前最为理想的内 源性GFR标志物,46,理想的内源性GFR标志物,可以自由地通过肾小球，不被肾小管分泌，肾脏是唯一清除循环中CysC的器官。 机体产生Cys C 速率相对恒定。 带正电荷，更容易反映肾小球滤过膜通透性的早期变化。,47,理想的内源性GFR标志物,比肌酐更灵敏的评估GFR的变化。 在肌酐盲区更早期的提示肾小球滤过功能微、可逆的降低。 比内生肌酐清除率方便、快捷、更稳定。 与 GFR 的参考方法具有更好的相关性。 检出糖尿病肾病的灵敏度为40，特异性接近100，有必要在诊断糖尿病而无证据有肾病的患者中定期检测Cys C。,48,49,理想的内源性GFR标志物,不受肌肉活动和饮食的影响 血中的含量一般在一岁以后就接近成人水平，在儿童肾功能的监测有其独特的优势。 在糖尿病控制
