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1、老年人质子泵抑制剂合理应用专家共识,背景,质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs) 自上世纪80年代问世至今20多年来，显著地改善了酸相关性疾病的临床结局，对酸相关性疾病的治疗具有里程碑式的意义。由于其突出的疗效和良好的安全性，在临床上的应用范围不断扩大，处方量与日俱增。,背景,但是近几年来，PPIs过度使用(超适应证、超剂量、超疗程)的问题日益突出，潜在的不良反应也备受重视。PPIs是老年人的常用药物之一，老年人共病多，常多重用药，药物间相互作用机会多，药物不良反应发生率高一。因此，老年患者如何科学、合理应用PPIs也尤为重要。,背景,老年患者如何科学、合理应用
2、PPIs也尤为重要。为此，老年医学分会老年消化学组和中华老年医学杂志编辑委员会，组织国内部分老年病、消化病和临床药理学专家，制定了本共识，供广大老年病科和全科医生应用PPls时参考。,内容,一、老年人PPIs的药代动力学特点及作用机制,二、老年人应用PPIs的适应证,三、老年人应用PPIs的安全性,四、PPIs与其他药物的相互作用,五、老年人PPIs的合理选用,六、简要PPIs治疗方案,概述,PPIs是苯并咪唑的衍生物，主要在小肠吸收， 特异性地作用于胃底腺壁细胞内管泡膜上的胃酸分泌的最后环节H+一K+一ATP酶(即质子泵)，与质子泵不可逆结合使其失去活性，从而高效抑制胃酸分泌，直到新的质子泵
3、产生，壁细胞才能恢复泌酸功能，从而使胃内pH值24 h维持在较高水平，是目前作用最强的胃酸分泌抑制剂。,一、老年人PPIs的药代动力学特点及作用机制,老年肝脏对药物的代谢转化能力降低，肾脏对药物的清除能力降低，药物半衰期延长、肾毒性增加。因此，了解老年人PPIs的药代动力学特点及作用机制，对合理应用PPIs具有重要意义。,PPIs在体内代谢迅速，血浆半衰期在2 h以 内，蛋白结合率均在90以上。PPIs主要通过细胞色素P450系统中的CYP2C19和CYP3A4在肝内代谢，并经肾脏清除。,老年人、肾功能不全和轻中度肝功能不全患者的PPIs药代动力学与青年人相似，所以无需调整剂量；但严重肝功能不
4、全患者，其最大曲线下面积(AUCmax)值为肝功能正常者的23倍，血浆半衰期明显延长，应用PPIs应相应减量。,二、老年人应用PPIs的适应证,1消化性溃疡； 2胃食管反流病； 3急性胃黏膜病变(包括应激性溃疡、急性糜烂出血性胃炎等)； 4ZollingerEllison综合征； 5非静脉曲张性上消化道出血； 6与抗菌药物等联用根除幽门螺杆菌(Hp)； 7非甾体类抗炎药(NSAIDs)或糖皮质激素 (GCs)相关胃十二指肠黏膜损伤； 8医源性或理化因素所致的上消化道黏膜损伤； 9慢性非萎缩性或慢性萎缩性胃炎伴糜烂 (简称慢性糜烂性胃炎)； 10功能性消化不良；,三、老年人应用PPIs的安全性,
5、PPIs是目前公认的治疗酸相关性疾病最为有效的药物，该类药物总体安全性良好。一般不良反应包括头痛、腹泻、恶心、胃肠道胀气、腹痛、便秘、头晕等，发生率在15之间，老年人发生率略高。这些不良反应通常较为轻微，为自限性。,偶有文献报道PPIs导致过敏性休克、全血细胞减少症、血管炎、红斑狼疮、间质性肾炎、支气管哮喘、骨骼肌疼痛甚至横纹肌溶解等严重不良反应，在临床上应予重视。,规范PPI使用的临床意义,胃酸具有一系列重要的生理功能，长期强力抑酸很可能产生一些潜在的不良反应，近几年PPIs长期应用的安全性备受关注，且仍存在争议。 PPIs长期应用存在下列潜在的不良反应，其在老年患者中发生的可能性较中青年患
6、者大； 坚持个体化原则，认真权衡PPIs治疗利弊，正确掌握PPls的适应证、剂量和疗程，不仅可将其风险最小化，而且可降低医疗费用。,不良反应 1骨质疏松与骨折：长期应用PPIs并不增加骨质疏松及骨折的风险，不应影响长期应用PPIs的临床决策。 但老年人本身是骨质疏松症的高危高发人群，PPIs强力抑酸后影响钙吸收，长期钙吸收不足将引起血钙浓度降低，刺激甲状旁腺素释放，继而促进破骨细胞介导的骨质吸收，诱发或加重老年患者的骨质疏松，从而增加骨折的风险。 有研究提示：每天口服2倍标准剂量的PPIs、连续1年以上会导致髋骨、腕骨、椎骨骨折风险增加。为此，我国食品药品监督管理总局2013年5月发布通报警告
7、：长期使用较高剂量PIs可使骨折风险升高，尤其是老年患者，要求医生处方PPIs时应考虑低剂量、短疗程的治疗方式。,2肺炎：PPIs的长期应用，使胃内长期处于低酸状态，对细菌的灭活作用下降，从而使胃内处于有菌状态。当发生生理性或病理性胃食管反流时，或实施治疗性干预时(如鼻饲管、气管内插管等)，含菌胃内容物会反流至咽喉部，随之误吸入肺，从而导致肺部感染。 大型病例对照研究结果显示，应用PPIs会增加肺炎的风险，且该风险值 与PPIs剂量呈正相关。短期应用PPIs会增加社区获得性肺炎的风险。尽管也有一些不同意见的报道，但老年人是肺炎的易感人群、胃食管反流病的高发人群，也是实施治疗性干预最多的人群，且
8、老年人吞咽协调功能减退，较易发生吸入性肺炎，因此更应尽量避免大剂量、长期应用PPIs，以免影响胃酸对胃内细菌的廓清作用。,3肠道感染：长期应用PPIs，胃内PH的升高，胃酸屏障功能降低，胃内细菌定植和肠道茵群过度生长，使患者腹泻的发生率增加。 多项研究结果提示，长期应用PPls与难辨梭状芽孢杆菌 (clostridium difficileCD)感染的发生及复发有关，PPIs的应用可能是CD感染的一个独立危险因素。对存在免疫功能缺陷或有慢性基础病的老年患者，应权衡长期PPIs治疗的获益和风险，当患者有致命性的肠道感染，而没有紧急抑酸治疗的适应证时，应中断PPIs治疗。,4缺铁性贫血：食物中的铁
9、为三价铁，需在酸 性胃液(PH3)中还原为二价铁，才能在十二指肠 和空肠中被吸收。长期服用PPIs抑制胃酸分泌， 影响铁的吸收，导致铁缺乏，进而可引起缺铁性贫血。对长期服用PPIs的患者出现不能解释的 缺铁性贫血时，应考虑到PPIs所致的可能性，如不 能停用PPls，建议补充铁剂，纠正贫血。,5维生素B12缺乏：胃酸及胃蛋白酶将维生 素B12从饮食中的维生素B12一蛋白结合状态释放 出来，使之与壁细胞生产的内因子结合，最终被回 肠末端吸收入血，故胃内酸性环境是维生素B12吸收的重要条件。长期应用PPIs抑制胃酸， 可能影响维生素B12的吸收，而老年患者维生素 B12缺乏或储备不足较为多见。故对
10、长期使用PPIs的老年患者，特别是全身营养情况较差者，检测血清维生素B12水平，如缺乏应及时补充。,6低镁血症：PPIs引起低镁血症的机制尚不 清楚。临床观察发现，在服用PPI S 3个月及以上 (多数在12个月以上)的患者可出现低镁血症，主要表现为疲劳、手足搐搦、谵妄、惊厥、头晕及室性心律失常等。对于需要长期PPIs治疗的患者，特别是同时服用地高辛或其他可能导致低镁血症的药物(如利尿剂)的患者，可考虑在开始PPIs治疗前对患者进行血镁浓度测定，并在治疗期间定期检查。当低镁血症患者在增加镁摄入仍不能纠正时，建议停用PPIs。尽管该不良反应较为罕见，但考虑到PPIs的广泛应用和低镁血症的严重后果
11、，临床上仍应引起高度重视。,7胃底腺息肉：胃底腺息肉是胃内最常见的息 肉，应用PPIs 1年以上，其发生风险是不用PPI患 者的4倍。胃底腺息肉均为良性，停用PPIs后可以退化、消失。,四、PPIs与其他药物的相互作用,应用PPIs后胃内pH值升高，影响某些口服药物生物利用度： 一 些不耐酸的口服药(如阿莫西林、克拉霉素等)在 胃内pH值升高后其生物利用度升高，MIC90(抑制90的细菌所需的最低药物浓度)降低； 而另外一些药物(如酮康唑、伊曲康唑、阿扎那韦 等)，胃内pH升高后，在胃内的崩解延缓，其生物利用度和血药浓度降低。,具体影响药物：,从现有的资料看，老年人常用药物与5种PPIs之间的
12、相互作用，以奥美拉唑的发生率较高，泮托拉唑的发生率最低。奥美拉唑或埃索美拉唑与华法林同时使用时，华法林清除率降低。未发现泮托拉唑、雷贝拉唑与华法林、茶碱、克拉霉素及他克莫司等相互作用。,血小板聚集抑制剂氯吡格雷与PPIs一样为前体药，且都主要通过CYP2C19代谢，二者同时应用将产生竞争抑制，影响氯吡格雷的疗效。曾有研 究报道，PPIs与氯吡格雷联用会增加心血管事件的发生率。为此，美国食品药品管理局(FDA)曾在2009年多次就氯吡格雷与PPIs的联合应用提出了“黑框警告”，建议避免在应用氯吡格雷的同时联用奥美拉唑和埃索美拉唑。,如果正在使用氯吡格雷的患者必须使用PPIs，应考虑使用不会产生明
13、显相互作用的PPIs，如泮托拉唑等；或者正在使用PPIs的患者，需要使用抗血小板药物时，避免选用氯吡格雷。但国内外也有研究结果提示，PPIs与氯吡格雷联用并未增加心血管事件的发生率，这些研究结果得到有关指南的认可。,五、老年人PPIs的合理选用,传统观念认为，老年人胃泌酸功能是减退的，或老年人缺 乏胃酸。因此，临床上曾用稀盐酸治疗老年人消化不良。 近20年的研究结果证明，老年人分泌胃液的能力及胃内酸度并未随增龄而减退，老年人基础酸排量和最大酸排量与青年人相仿，甚至发现健康老年人基础、餐后及胃泌素刺激后的胃酸分泌量比中青人还要高。老年人胃内基础pH、中位pH和平均pH与中青年人无区别，各年龄段的
14、老年人胃内酸度与青年人相似。,少数老年人存在低胃酸症(pH35)，是由于患有慢性萎缩性胃体胃炎或严重的Hp感染所致。因此，老年人酸相关性疾病与中青年人一样，可以用PPIs治疗。,使用要求,1严格掌握适应证： 应做到不超适应证用药； 当用作诊断性治疗时，由于PPIs亦可缓解某些上消 化道恶性肿瘤的症状，要警惕服用PPIs掩盖症状、延误其诊断，应及时行胃镜等检查，早日明确诊断。,2掌握合适的剂量和疗程： 不同适应证，对胃内pH值有不同的要求，据此选择对应剂量的PPIs；除严重肝功能障碍者需酌情减量外，其他老年人应用PPIs与中青年人一样，无需调整剂量； 根据适应证，严格控制PPIs应用的疗程；尽量
15、避免大剂量(加倍标准剂量或以上)、长时间(6个月或以上)应用PPI； 维持治疗时，一般采用标准剂量或标准剂量的半量。,3选择合适种类的PPIs：目前常用的5种PPls对老年人都是安全有效的，近期(2周)疗效稍有差异，但4周以上的疗效基本相同，常见不良反应轻微，严重不良反应少见。由于代谢途径和药代动力学的差异以及受CYP2C19多态性的影响，5种PPIs仍有一些差异，同时考虑到老年人因多种疾病并存而同时服用多种药物，因此，老年人宜优先选用与其他常用药物相互作用较少的PPIs，如 泮托拉唑、雷贝拉唑。,4选择合适剂型的PPIs：对吞咽困难的老年人宜选用含肠溶颗粒或合多微粒胶丸的胶囊、片剂或颗粒剂，
16、可将胶囊内容物、药片(置于温水中溶解，但不能咀嚼、研磨)或颗粒剂放在温开水中、酸奶中或糊状食物中服用，也可以放在流汁中鼻饲。口崩片(OroDispersible tablet，目前兰索拉唑有该剂型)置于舌上即可崩解，不需饮水就能咽下，而且药代动力学和疗效不变，这种剂型特别适用于身体虚弱和吞咽困难的老年人，提高老年人服药的依从性。,5正确的服药时间：由于PPIs是前体药，经 代谢生成的活性产物作用于活化的质子泵才能取得最佳抑酸效果，晨起时壁细胞上新生质子泵最多，进餐使其活化，因此，PPI应在早餐前051 h服用，若每天服用2次，另1次应在晚餐前051 h服用。,6重视PPIs安全性监测：PPIs的严重不良反应及长期应用的潜在不良反应虽然少见或罕见，但对老年患者仍应保持警惕。一是重视临床监测，及时识别和处理各种并发症；二是实验室监测，如定期监测骨密度、血骨代谢指标、血清铁、血红蛋白、血维生素B12及血镁水平等，发现异常及时处理，必要时停用PPIs。,六、简要PPIs治疗方案,常
