染色体病与微染色体病

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1、染色体病与微染色体病,海淀区妇幼保健 杨锴,内容,人类正常染色体命名体制 染色体异常改变及染色体病 微染色体病,第一章 人类正常染色体命名体制,人类染色体是以几届国际人类遗传学会议的结果予以命名的（始于1960的丹佛会议）。ISCN是命名规范的简称，最新版本为ISCN-2016，已经加入了有关于染色体微阵列分析（CMA）及第二代测序（NGS）技术的命名规范。,名称的演进,An International System for Human Cytogenetic Nomenclature,An International System for Human Cytogenomic Nomencla

2、ture,ISCN,人类染色体形态划分,中央着丝粒染色体,着丝粒位于染色体的1/2处。 亚中着丝粒染色体,着丝粒位于染色体的5/8处 近端着丝粒染色体,着丝粒位于染色体的7/8处,正常染色体数目和形态,在核型图的组成中，常染色体依照长度递减的一般顺序用数字1到22表示（特例：21号最小），性染色体用X和Y表示。 当用不显带的技术染色时，依照染色体大小递减的顺序和着丝粒的位置，可将其分为七组（AG）很易区别的染色体组。,A组：包括13号染色体，为大的中着丝粒染色体，根据大小和着丝粒的位置彼此易于区别。 B组: 包括4号、5号染色体，为大的亚中着丝粒染色体。 C组：包括612号和X染色体，为中等大

3、小的亚中着丝粒染色体，X染色体代表了这组染色体中较长的染色体。 D组：包括1315号染色体，为中等大小的带有随体的近端着丝粒染色体。 E组： 包括1618号染色体，为较短的着丝粒和亚中着丝粒染色体。 F组： 包括19、20号染色体，为短的中着丝粒染色体 G组：包括21、22和Y染色体，21和22为短的带随体的近端着丝粒染色体，Y染色体无随体。,组别 染色体编号 大小 着丝粒位置 A 13 最大 中、 B 4、5 大 亚中 C 612+X 中 亚中 D 1315 中 近端 E 1618 较小 中、亚中 F 19、20 小 中 G 21、22 +Y 最小 近端,46, XY,46, XX,G显带染

4、色体与其模式图的对比,光谱核型分析（SKY）,端粒 结构异染色质,染色体区带命名,带型模式最初是在1971年巴黎会议上提出的，它是以Q，G，R显带技术所染色的不同细胞带型模式为基础的。 带的命名是根据它们的中点位置，而不是边缘位置。,一般沿着染色体的臂从着丝粒开始向远端连续的标记区和带。p和q分别用于表示染色体的短臂和长臂，着丝粒区定义为10，向着短臂部分称为p10，面向长臂的部分称为q10。每条臂上与着丝粒相连的部分定义为1，稍远的区定义为2，依次类推。作为界标的带一般认为属于该界标远端的区，并且该带常被标定为该区的1号带。 在定义一个特定的带时，需要下列四个条件：（1）染色体号，（2）臂的

5、符号，（3）区号，（4）该带在所属区的带号。这些条件需要连续列出，中间不要有空格和间断。例如1p31表示1号染色体短臂3区1带。,例：1p31再分为三条相等或者不相等的亚带，亚带被命名为1p31.1，1p32.2和1p31.3，1p31.1靠近着丝粒，1p31.3远离着丝粒，如果亚带再予以分割，则只附加数字，中间不插入标记，如1p31.1可进一步分割为1p31.11, 1p31.12等，尽管在理论上，一条带任何时候可分割任意数目的新带，但通常一条带只分割为三条亚带。,第二章 染色体畸变及染色体病,染色体畸变的定义与分类 定义：染色体数目或结构的改变 分类：数目异常；结构异常 注：ISCN有几种

6、已经明确的“正常变异”（如某ps+、某pstk+、某cenh+、某qh+、9号倒位，等），需要明确掌握（包括其相关鉴定方式，即C、N、Q带等）,染色体数目异常,定义：染色体的数目多于或少于46条 类别：整倍体异常、非整倍体、数目嵌合体,整倍体异常,定义： 体细胞内染色体数目呈倍数增加或减少 如三倍体指69条染色体 形成机制： 双雄受精 双雌受精（第二极体未被排出） 注：部分性葡萄胎常为多倍体，完全性葡萄胎是空卵受精、纯单亲二倍体（UPD）,非整倍体,定义：体细胞染色体数目增加或减少 一条或数条的个体,类型： 单体型：2n-1；性染色体丢失常见。 三体型：2n+1；常染色体13、18、21三体常

7、见，其它多见于嵌合体；性染色体三体型有XXX、XXY、 XYY。 多体型：仅见于性染色体；如48，XXXX；49，XXXYY。,非整倍体发生的机制,染色体不分离,分裂后期迟滞,嵌合体,定义：由两种或多种不同核型的细胞系所组成的个体 46，XX / 47，XX，+21 45，X / 47，XXX / 46，XX 产生机理： 受精卵卵裂染色体不分离 受精卵卵裂染色体丢失,几种重要的非整倍体异常,常染色体：21三体、18三体、13三体； 性染色体： 克氏征（47，XXY） 特纳征（45，X） 超雌综合征（47，XXX；或更多X） 超雄综合征（47，XYY；或更多Y）,染色体结构异常,定义：染色体或染

8、色单体发生结构上的异常改变 种类：缺失、重复、倒位、插入、 易位、环状染色体、等臂染 色体、双着丝粒染色体等,缺失（del): 染色体臂的丢失,q 21,末端缺失：,46, XX，del(1)(q21),中间缺失：,1号,q 21 q 23,46, XX,del(1) (q21 q23),形成机制： a.一条染色体发生二次断裂，丢失了中间断片而形成,b.同源染色体之间的不等交换产生。,缺失杂合体 deletion heterozygote ：体细胞中杂合有正常和缺失的一对染色体 缺失纯合体 deletion homozygote ：缺失了相同区域的一对染色体,缺失的遗传效应,(1)由于缺失区段

9、内基因的性质和物种的倍数水平不同，可能表现为致死，半致死，或生活力降低（结构异常、发育受限，等）。 a. 对于二倍体生物来说，缺失纯合体一般很难存活，杂合体一般能活； b. 大片段的缺失杂合体也有起显性致死效应； c. 玉米、果蝇中，发现有微小的缺失纯合体并不致死； d. 带有缺失染色体的雄配子淘汰机会大，而雌配子传递机会多,(2)假显性现象(pseudodominance)又称拟显性现象。由于缺失的原因，而造成隐性基因表现出显性的现象，即由于一个显性基因的缺失，致使原来不应显现出来的一个隐性等位基因的效应显现出来。,重复（dup),同一染色体某一区段含两份或两份以上 （发生在两条同源染色体或

10、两条姐妹染色单体上),类型： (1) 串联重复（tandem duplication，顺接重复）：重复片段紧接在固有的区段之后，而且两者的基因顺序一致。 (2) 倒位串联重复（reverse duplication，反向串联重复，反接重复）：重复片段接在固有区段之后，但基因顺序正好相反。,重复的遗传效应,(1)重复部分过大会影响个体的生活和发育，扰乱了遗传物质的平衡关系，但不象缺失的影响严重。 (2)剂量效应（累加效应） (3)位置效应：由于基因位置改变而引起个体表型改变的效应叫做位置效应。,倒 位 Invert，inv,是指某一染色体在两个不同位点处断裂，断裂的染色体片转向180度后重新结合

11、。 如果着丝粒位于断裂片段内，则为臂间倒位，断裂片段没有包含着丝粒则为臂内倒位。,倒位（inv）,号,p 21,q 31,46,XY，inv(2)(p21q31),某一染色体中间片段发生两个 断裂，断片倒转180后重接。,细胞学特征,倒位纯合体的减数分裂完全正常。而倒位杂合体在减数分裂联会时，因倒位区段的大小不同而形成不同的配对情况。 倒位区段很小，则倒位区段可能不配对。 倒位区段很长（包括染色体的大部分），那么倒位的染色体可能倒过来和正常的染色体配对，而未倒位的末端部分不配对。 如果倒位部分适当大小，就可能形成一个含倒位部分的倒位圈。,倒位圈内同源染色体间发生一次交换，就可能产生不平衡的重组

12、染色体。分两种情况。 (1)臂内倒位杂合体的倒位圈内发生一次交换，在形成的四个配子中，一个含正常，一个含倒位，二个含缺失重复的染色体（不育），这是由于交换的染色单体形成双着丝粒桥和无着丝粒断片之缘故。,(2)臂间倒位杂合体的倒位圈内发生一次交换，在形成的配子中，一个含正常的染色体，一个含倒位染色体，二个含有重复缺失的染色体（不育）。但不出现染色单体桥。,(3)倒位环内若发生双交换，可产生正常配子。,倒位的遗传学效应 (1)位置效应（position effect）：基因在染色体上的位置变异，造成在表型上产生变异。 (2)倒位杂合体将产生部分不育的配子 (3)抑制或明显减少重组的发生 a.倒位圈

13、内单交换，形成重复缺失配子，无育性；倒位区段较长，可能产生双交换，出现极少数重组型配子。 b.降低倒位圈附近一些正常顺序基因之间的重组率（由于联会不紧密的缘故）。,染色体断裂后，断片离开原来位置转移到另一部位。 分为平衡易位, 非平衡易位。,Translocation, t,易 位,易位 （t）,单方易位（转位）,一条染色体的断片接到另一条染色体上,转位？非平衡易位？,A,C,B,D,平衡易位,正常,联会期间的染色体,平衡易位患者中，为了保证同源染色体充分配对，将形成特殊的四射体结构,O,联会期间，由于可能发生的交换次数不同、位置也不同，再加上分散到两个配子内的染色体数目不同，造成可能形成的配

14、子形式很多。,有关染色体平衡易位的错误认识,“1/18正常，1/18携带，剩下均为不平衡，受孕几率非常低” 解释： 理论上配子不止18种（36种？） 几种分离方式的发生概率不一样，一般以对位为主。 每种配子占比例不一样，实际上平衡性配子占比高于理论值（最高可超过50%）。 受孕几率低于正常人群，但并非不能自然怀孕。,Robertsonian translocation，rob 断裂发生在两个近端着丝粒染色体着丝处，断裂后两长臂染色体的着丝粒互相融合形成一个大的亚中着丝粒染色体，两短臂消失。,罗伯逊易位,罗氏易位携带者的配子,不形成四射体， 有四种分离方式 （2:1 / 3:0）,The mea

15、n frequency of 3:0 segregation products was 2.5 1.4 %.,易位的遗传学效应 1).相互易位本身对个体的表形一般没有太大的影响。会产生位置效应。易位的断点多发生在没有基因的异染色质区。无害。,2).假连锁现象（pseudolinkage）：易位使非同源染色体上的基因间的自由组合受到严重限制，出现假连锁现象。,3).可能引起染色体数目的变异。这是由于两个近端着丝粒染色体，易位产生一大一小的中部着丝粒染色体，小染色体主要由于异染色质组成，很少或不含基因，逐渐（偶然）在细胞中丢失。 4).可以降低有关基因的交换值。这是因为易位杂合体的+字形配对常常不

16、完全的缘故，在易位点附近的配对总是比较松散。,插入（ins）,一条染色体的某一中间片段 插入到另一条染色体中,结构异常的临床举例,慢粒（CML）：90%以上有费城染色体，t(9;22)，造成bcr/abl基因融合； 猫叫综合征：5p-,结构异常小结,明确各种异常之间的差异和联系，如“ins”与“add”的差异； 要明确“平衡”与“非平衡”的区别，在遗传咨询中作为一个依据； 要明确各种异常的遗传学效应，对患者进行切实合理的遗传咨询,第三章 微染色体病,微染色体病是由染色体发生了微小的、经传统细胞遗传学分析难以发现的染色体畸变而导致的，最常见的畸变类型为小于5Mb的缺失、重复、倒位，因而又称为染色体微缺失微重复综合征。 遗传特点： 90-95%的患者为新发病