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1、病毒性肝炎,第三军医大学感染病学教研室 西南医院感染病专科分院,Who understands viral hepatitis, who understands the whole medicine,概述,病毒性肝炎（viral hepatitis）由多种肝炎病毒引起的一组传染病 以肝脏炎症和坏死病变为主 主要通过口或体液而传播 主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常 部分病例：黄疸，无症状感染常见 甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性肝炎 乙、丙、丁型肝炎：慢性肝炎肝硬化重型肝炎/肝细胞癌,Viral Hepatitis - Historical Perspective,A,“Infect
2、ious”,“Serum”,Viral hepatitis,Enterically transmitted,Parenterally transmitted,F, G, ? other,E,NANB,B,D,C,病原学：甲型肝炎病毒（HAV）,人嗜肝RNA病毒（Heparnavirus）科 直径2732nm，无包膜，球形 单股RNA， 7.5kb 实验动物：狨猴、黑猩猩 体外培养：人、猴细胞株 肝细胞胞浆内复制，通过胆汁从粪便中排出 抗-HAV IgM：起病后36月 抗-HAV IgG：多年,Hepatitis A Virus,图 粪便中HAV颗粒,图 HAV基因组三大部分及聚合蛋白结构,病原
3、学：HBV一般情况,嗜肝DNA病毒（Hepadnavirus）科 动物肝炎病毒：土拔鼠肝炎病毒（WHV）、地松鼠肝炎病毒（GSHV）、鸭乙型肝炎病毒（DHBV） 易感动物：黑猩猩 对外界抵抗力很强,病原学：HBV结构,HBV颗粒形式 小球形颗粒，直径约22nm，由HBsAg组成 柱状颗粒，直径约22nm，长度约100 1 000nm，由小球形颗粒组成 大球形颗粒（Dane颗粒），完整的病毒体，直径42nm 包膜：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）, 厚7nm 核心：直径28nm，含环状双股DNA、HBcAg、HBeAg 、HBV DNA和HBV DNAP,图 HBV不同颗粒结构模式,图 HBV不同
4、颗粒结构模式,图 血液中HBV颗粒电镜图,图 血液中HBV颗粒电镜图,图 HBsAg的发现者Blumberg教授,图 血液中HBV颗粒电镜图,中表面 抗原,核壳体,DNA 多聚酶,被膜,基因组DNA,小表面抗原,RNA引物,大表面抗原,HBV模式图,图 HBV结构模式图,图 HBV电镜模式图,图 HBV基因组结构图,图 HBV基因组结构图,图 HBV HBsAg结构图,图 HBV 基因与HBsAg结构图,病原学：HBV DNA及其编码抗原,约3.2kb，环状部分双股DNA 4个开放读码区（S、C、P、X 区） S区：前S1、前S2、S基因前S1、前S2蛋白、HBsAg C区：编码HBcAg 前
5、C区：编码HBeAg P区：编码DNAP X区：编码HBxAg 反式激活病毒和细胞转录 传染性标志：HBeAg 、HBV DNA、 DNAP、前S1蛋白、前S2蛋白（后2项已趋于否定）,HBV标志物的俗称,“大三阳”：HBsAg、HBeAg、抗-HBc（+） “小三阳”：HBsAg、抗-HBe、抗-HBc（+） “大小三阳”： HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗- HBc（+） “小二阳”： HBsAg、抗-HBc（+）,HBeAg半定量与HBsAg定量,半定量： - 样本吸光度与临界值比值（S/CO） - 临界值指数（COI） 定量： - HBsAg/抗- HBs：分别用IU和mIU -
6、 HBeAg半定量：保罗埃利赫研究所（Paul Ehrlich Institute，PEI）提供的HBeAg参考物质制定标准曲线， 称PEIU HBsAg亚型 - ad (1 000 PEIU/ml =2 360 IU/ml) - ay (1 000 PEIU/ml =3 210 IU/ml),病原学：HBsAg亚型,HBsAg亚型为血清型 10个，主要为adr、adw、ayr、ayw等 定量： 保罗埃利赫研究所（Paul Ehrlich Institute，PEI）提供的HBsAg参考物质制定标准曲线，称PEIU - ad （ 1 000 PEIU/ml =2 360 IU/ml ） - a
7、y （ 1 000 PEIU/ml =3 210 IU/ml ） 传染源与续发病例之间具有共同的亚型 交叉免疫不完全,-,HBV基因型（A-H）：地理分布,A型 北欧、西欧、美国 B型 东南亚 C型 远东 D型 地中海区、中东、印度 E型 南美、中美、印度 G型 美国、法国 H型 墨西哥、南美 我国 北方以C型为主，南方以B型为主,HBV基因型（AH）：临床重要性,Conjeevaram HS, et al. J Hepatology 2003,38:S90 Zhou Xia，Wang YM， on publication,重要性远超过HBsAg血清型 自发HBeAg血清学转换：B型多于C型
8、肝病活动及肝硬化： C型多于B型，常见混合型（B+C型） 对IFN应答： B型优于C型 对NAs应答： 新近发现对LAM B型优于C型,病原学：HBV DNA复制过程,正股（短链）在DDDP作用下先延伸成共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA, cccDNA） 以此为模板在宿主肝细胞酶的作用下转录成复制中间体（前基因组RNA） 以此为模板在病毒RDDP作用下逆转录成第一股子代DNA 前基因组RNA模板即被病毒RNA酶H降解 在DDDP作用下以第一股子代DNA为模板合成第二股子代DNA 双股DNA部分环化,图 HBV在肝细胞中的复制周期,SHBsAg:
9、HBsAg; MHBsAg: HBsAg+前S2; LHBsAg: HBsAg+前S2+前S1,病原学：HBV基因组的变异,mRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶 HBV DNA序列易发生变异 S区变异：HBsAg亚型转变及血清HBsAg阴性CHB P区变异：HBV复制停止，YMDD变异 X区变异：HBxAg合成障碍 前C区变异：HBeAg阴性抗-HBe阳性CHB,病原学：丙型肝炎病毒（HCV）,又称输血后或体液传播型NANB病毒 1989年命名为HCV 黄病毒（Flavivirus）科HCV属 直径55nm，球形颗粒，有包膜 核心部分：直径33nm，含9.5kb单股正链RNA基因组 基因型和亚型
10、（根据核苷酸序列同源程度分） - Simmonds分型（16型） 中国1a、1b、2a、6（香港） 易感动物：黑猩猩、树鼩（尚未确定）,病原学：HCV结构,3非编码区、5非编码区和一个ORF ORF 结构基因（核心蛋白和包膜蛋白） 非结构基因:NS1、NS2、NS3、NS4、NS4b、NS5和NS5b蛋白 变异：E区高变异区（HVR1、HVR2） 准种（quasispecies） ： 存在于同一宿主，相互关联而各不相同的病毒,HCV基因组和聚蛋白表达,Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52.,图 HCV基因组和聚蛋白表达,图 HCV病
11、毒 电镜及模式图,结合,小泡融合及病毒体释放,RNA复制,+ 链,- 链,翻译和多聚蛋白加工,脱壳,膜融合,病毒体装配 及成熟,胞饮作用,Davis GL et al. Semin Liver Dis. 1999;19（suppl 1）:103-112.,HCV生命周期,LDLR/ CD81,病原学：丁型肝炎病毒（HDV）,呈球形，直径3537nm，单股环状闭合RNA，1.68kb 缺陷病毒，必需有HBsAg的存在才能复制 定位于肝细胞核内 在血液中由HBsAg所包被 HDVM：HDAg、抗-HD IgM、抗-HD IgG和HDV RNA 易感动物：黑猩猩、树鼩（？）,Hepatitis D
12、（Delta） Virus,HBsAg,RNA,d antigen,图 HDV病毒电镜,图 HDV复制时在细胞内的3种HDV RNA形式,病原学：戊型肝炎病毒（HEV）,肠道传播型非甲非乙型肝炎病毒 1989年命名为HEV 萼状病毒（Calicivirus）科 呈球状，无包膜，直径3234nm 单股正链RNA，全长7.5kb，分结构区和非结构区，有3个ORF 2个亚型：缅甸和中国，墨西哥 肝细胞内复制，通过胆汁排出 动物模型：多种猴类 初代猕猴肝细胞培养HEV获得成功,Hepatitis E Virus,图 HEV基因组结构图,流行病学：传染源 （甲型肝炎和戊型肝炎）,传染源：患者和亚临床感染
13、者 未见慢性患者和病毒携带者 HEV携带者多见于儿童（?） 传染期：起病前2周和起病后1周,Geographic Distribution of HAV Infection,Anti-HAV Prevalence,High,Intermediate,Low,Very Low,Global Distribution of Chronic HBV Infection,350 million chronic carriers worldwide Ninth leading cause of death Nearly 75% of HBV chronic carriers are Asian,流行病学：传染源 （乙型肝炎/丁型肝炎和丙型肝炎）,传染性贯穿于整个携带期间 传染性的大小与病毒复制指标有关 丁型肝炎以西南地区感染率较高 慢性HBV/HBsAg携带者（HBsAg阳性6个月，前者DNA阳性） - HBsAg无症状携带者 - HBsAg健康携带者：经肝活检证 实无病变,WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000
