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1、同门不同性 泰能(亚胺培南/西司他丁) 与美罗培南的比较,09-2016-AINF-1015212-0043,全球30年、中国20年 泰能引领碳青霉烯药物领域发展,1985年泰能(亚胺培南)在日本上市,2007年多利培南在日本上市,（帕尼培南和比阿培南仅在中国、日本和韩国上市）,1. Zhanel GG et al. Drugs 2007; 67 (7): 1027-1052 2.王睿.中国实用内科杂志.2008;28(7):602-605 3.刘文静等.中国感染与化疗杂.2010;10(6):468-471,1987年泰能获得美国FDA批准,1994年泰能在中国上市 1994年帕尼培南在日本
2、上市,1996年美罗培南获得美国FDA批准,2001年厄他培南获得美国FDA批准,2002年厄他培南在美国上市 2002年比阿培南在日本上市,2006年厄他培南在中国上市,目前全球共6种、中国共5种碳青霉烯药物用于临床1,2,3 泰能、美罗培南为国内最常用的二类碳青霉烯药物1,2,3,R1 P1029 C2 Table 1.,R2 P602 C2 Par1 L2-3,R3 P469 C1 Par1 L2-8,碳青霉烯同属一类抗生素，既有相同的特点，也有不同的特性 泰能与美罗培南有何异同？,同门是否同性？,碳青霉烯类药物作用机制相似,碳青霉烯类独特的化学结构导致其高度稳定，具有广谱、抗菌活性强的
3、特点4,羟乙基保护碳青霉烯类不被-内酰胺酶水解,反式结构决定其对-内酰胺酶稳定,C1链上的碳原子结构与碳青霉烯类的抗菌谱及抗菌活性密切相关,4.Papp-Wallace KM et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2011;55(11):49434960,E1+S,E1:S,E1-S,酰化作用,碳青霉烯类与PBP结合，形成碳青霉烯：PBP化合物,由于碳青霉烯类的酰化作用， PBP被灭活,碳青霉烯类与PBPs(青霉素结合蛋白)紧密结合，从而发挥杀菌作用4,R4 P4945 FIG. 2.(C) P4945 FIG. 2.(D) P4945 F
4、IG. 2.(F),R4 P4946 C1 FIG. 3.(A),R4 P4946 C1 FIG. 3.(A),泰能与美罗培南药理学对比 泰能与美罗培南抗菌活性对比 泰能与美罗培南临床疗效对比 泰能与美罗培南安全性对比 泰能与美罗培南性价比对比,泰能与美罗培南-同门并不同性,5.Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549. 6.Dreetz M et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 1996,40(1):105109,Cmax = 最高血药浓度；AUC =药时曲线下面
5、积,对于碳青霉烯类抗生素，除需要重视Cmax和AUC外， TMIC是评价抗生素抗菌活性非常重要的药理学指标,亚胺培南的药代动力学特性优于美罗培南,* p 0.05, * p 0.01 vs 美罗培南,健康志愿者研究： 一项随机、交叉研究，分析了亚胺培南和美罗培南的药代药动力学特征和血清杀菌活性。12例健康男性自愿者接受亚胺培南1g+西司他丁，美罗培南1g常规输注30min,采用生物测定法和高压液相色谱法测定血清和尿液中的药物浓度，采用开放开放两室模型和非房室技术分析药代药动学参数；,重症脓毒症患者：国外一项单中心、随机、开放性研究，在20例18岁伴有脓毒血症的危重患者中评论了泰能与美罗培南的药
6、动学和药效学差异，患者随机接受泰能1g(n=10)或美罗培南1g（n=10)静脉给药，按优良试验用的标准品测定3份血清和尿液标本中的浓度，采用梯形规则测定血清AUC及其无穷大值，Cmax为观察值，测定泰能组和美罗培南组中每例患者的TMIC和T4MIC,R6 P107 TABLE 1 R5 P543 C1 Table II.,R5 P545 C2 Par3 L1-6,碳青霉烯类是时间依赖性抗生素 %TMIC是评估PK/PD的主要参数7,8,37,PK/PD靶值7，8： 青霉素类50% 头孢菌素类60%70% 碳青霉烯类 40%,7.Drusano GL. Clin Infect Dis. 200
7、3;36(suppl 1):S42 8.Pai AB,et al.Adv Chronic Kidney Dis. 2006 Jul;13(3):259-70. 37.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：73-75,R7 Ps44 Table 1. R8 P260 C1 Figure 1. R37 P2 Par1 L2-3 Par 2 L2-4 R37 P2 Par1 L2-3 Par 2 L2-4,专家认为内酰胺类药物治疗威胁生命的重症感染时，应维持TMIC时间达66%-100%9 部分研究显示，对于耐药菌感染，当内酰胺类药物TMIC时间达90%-100%时可获得杀菌效
8、应9,延长碳青霉烯TMIC时间可获得更好的疗效37,治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌选用抗菌药物外，应参考药物重要的PK/PD参数制定给药方案 TMIC是评估碳青霉烯类药物PK/PD的重要参数，延长TMIC时间可获得更好的疗效37,9.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787 37.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：73-75,R9 P785 C1 Par1 L13-17 p786 C2 Par1 L3-5,R37 P2 Par1 L2-3 P
9、ar 2 L2-4,泰能%TMIC长达8小时5,对重症脓毒症患者研究显示：在前3个小时里，亚胺培南的血清浓度高于美罗培南但无显著差异，之后，两者浓度都趋于平稳；即使在病原体MIC4mg/L时，亚胺培南单次给药后仍可维持TMIC时间达8小时;而美罗培南仅在病原体MIC 2mg/L时，TMIC时间达到8小时5,导致脓毒症的病原体包括：铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、粪肠球菌等,5.Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549.,R5 P543 C2 Fig. 1 P544 C1 Fig. 2,泰能与美罗培
10、南药理学对比 泰能与美罗培南抗菌活性对比 泰能与美罗培南临床疗效对比 泰能与美罗培南安全性对比 泰能与美罗培南性价比对比,泰能与美罗培南-同门并不同性,亚胺培南对肠杆菌的敏感率与美罗培南相似10-11,敏感率(%),数据来自2011年Mohnarin 年度报告 注：因2011年Mohnarin未公布肠杆菌科ESBL相关数据，因此此数据沿用09年数据,大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对亚胺培南的敏感率,10.肖永红,等.中国临床药理学杂志.2012;22(22):4946-4952 11.吕媛,等.中国临床药理学杂志.2011;5(27):340-347,N= 18594,N= 11970,N= 115
11、13,N= 7282,N= 10962,N= 8892,N= 4771,N= 3763,R10 P529 表6 R11 P342 表2,日本已现ISMRK耐药菌案例,日本出现对泰能敏感，对美罗培南耐药肺炎克雷伯菌(ISMRK)案例 美罗培南对ISMRK的MIC约为2g/mL，而亚胺培南MIC约为1g/mL12,13,14 ISMRK的耐药机制分析：ISMRK主要携带blaIMP-6和blaCTX-M-2自行传播的质粒对美罗培南产生耐药性12,13,14,12.S Kayama,et al.Ann Lab Med.2013;33：383-385 13.T Harino,et al.Journal
12、 of Clinical Microbiology.2013;51(8):2735-2738. 14.N Shigemoto,et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.72 (2012) 109112,ISMRK指亚胺培南敏感但对美罗培南耐药的肺炎克雷伯菌12,13,14,R12 P383 Title P383 C1 Par2 L5-6 P383 C2 Par1 L1-2 R13 P2735 C1 Par1 L1-7 R14 P112 C1 Par1 L2-4 P112 C1 Par2 L4-9 R14 P112 C1 Par1
13、L2-4 P112 C1 Par2 L4-9,鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的敏感率 分别为48.1%和46.8%4,15,16,17,鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的敏感率 分别为48.1%和46.8%17,15.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南 16.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23(4):332339. 17.汪复等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334,R15 P38 Table1A R16 P334 C2 Par1 L8-11 R17 P332 表14,泰能与头孢哌酮/舒巴坦联合 对
14、鲍曼不动杆菌的协同作用佳18,百分比(%),亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合可产生32.5%的协同作用18,N=40株,三种碳青霉烯类联合头孢哌酮/舒巴坦治疗结果比较,协同作用：两种抗菌药物联合时所得到的效果比两药作用相加更好 一项体外研究，评估碳青霉烯类药物(亚胺培南、美罗培南、多利培南)与其他类抗菌药物(头孢哌酮/舒巴坦、多西环素、利福平、奈替卡星、莫西沙星)对鲍曼不动杆菌的联合效应,18.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,N=7,N=12,N=13,R18 P244
15、 C2 Par2 L4-5 R18 P243 Abstract,外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的作用19 铜绿假单胞菌存在多种外排泵，如MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexXY-OprM21 研究显示，亚胺培南不是以上三种外排泵的作用底物，表达外排泵的菌株不影响其抗菌活性；但表达外排泵的菌株可对美罗培南耐药20,铜绿假单胞菌外排泵影响着碳青霉烯耐药21,19Zhou Mingming et al. Chin J Nosocomiol.2009;19(14):1786-1789. 20.Livermore DM. Clinical Infectious Diseases
16、 2002; 34:63440. 21.Okamoto K et al. J Infect Chemother.2002;8:371373.,R19 P1789 C1 Par2 L1-2 R20 P635 Table 1. R21 P371 Abstract P373 Table 2.,亚胺培南对部分G+菌的抗菌活性高于美罗培南,体外研究显示，亚胺培南对G+菌的抗菌活性高于美罗培南1,1. Zhanel GG et al. Drugs 2007; 67 (7): 1027-1052,R1 P1032 Table II.,泰能与美罗培南药理学对比 泰能与美罗培南抗菌活性对比 泰能与美罗培南临床疗效对比 泰能与美罗培南安全性对比 泰能与美罗培南性价比对比,泰能与美罗培南-同门并不同性,泰能迅速缓解腹腔感染 发热症状，缩短治疗时间22,22. Basoli A et al. Scand J Infect Dis. 1997;29(5
