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1、抗病毒药,（1）大小 病毒是一类比细菌小得多的结构最简单 的微生物(20-300nm),大多数约100nm （2）核壳结构 核酸位于病毒粒子的中心，构成了它的核心或基因组；蛋白质包围在核心周围，构成了病毒粒子的壳体,1、病毒结构特点,一、概述,病毒分为DNA病毒和RNA病毒,2. 病毒生活方式 寄生于活细胞内 依赖宿主细胞的代谢系统进行增殖复制,3. 病毒的复制过程,吸附 穿入 脱壳 生物合成 装配 释放,4.抗病毒药物的作用环节 -干扰病毒吸附 -阻止病毒穿入及脱壳 -干扰病毒生物合成 阻止病毒释放 -提高宿主细胞抗病毒能力,根据病毒蛋白质抗原特性及其基因特性不同，把流感病毒分为甲、乙、丙三
2、型。其中甲型流感危害性最强。,二、抗流感病毒药物,根据病毒表面血凝素(HA)和神经氨酸酶（NA）蛋白结构及其基因特性不同，甲型流感又可分成许多亚型，至今甲型流感病毒已发现的血凝素有16个亚型（H1-16），神经氨酸酶有9个亚型（N1-9）。,HA：血凝素； NA：神经氨酸酶 M2：H+离子通道蛋白,M2 蛋白抑制剂 神经氨酸酶(NA)抑制剂 血凝素(HA)受体结构域阻断剂,抗流感药物分类：,金刚烷胺和金刚乙胺均可引起明显的胃肠道不良反应； 金刚烷胺更易产生中枢神经毒副作用。 此类药物容易产生耐药和交叉耐药。,金刚烷胺,金刚烷胺(1966)和金刚乙胺(1987) ，只对甲型流感病毒有预防和治疗作
3、用,耐药性原因： M2蛋白的突变,金刚乙烷,1. M2 蛋白抑制剂,阻止病毒脱壳，并抑制病毒的早期复制。,2. 神经氨酸酶抑制剂,奥斯米韦（达菲）,对照：,扎那米韦,扎那米韦,Zanamivir and Oseltamivir I,Active vs. influenza A and B Mechanism of action Neuraminidase inhibitors Viral neuraminidase catalyzes cleavage of terminal sialic acid residues attached to glycoproteins and glycolip
4、ids, a process necessary for release of virus from host cell surfaces Oseltamivir is an ester prodrug of GS4071, oseltamivir carboxylate Transition state analog of sialic acid Binds to viral neuraminidase,Moscona, A. N Engl J Med 2005;353:1363-1373,Mechanism of Action of Neuraminidase Inhibitors,水痘
5、（带状疱疹病毒）,口腔疱疹 （单纯疱疹病毒）,三、抗疱疹病毒药物,代表药物： 阿昔洛韦（Acyclovir） （又称无环鸟苷）,结构式,药理作用,在体内转化为三磷酸无环鸟苷，发挥代谢拮抗作用，干扰病毒核酸合成。,临床应用 抗疱疹病毒作用强，用于单纯疱疹病毒（HSV）所致的各种感染，是治疗HSV脑炎的首选药物（局部滴眼治疗单纯疱疹性角膜炎或用霜剂治疗带状疱疹）,治疗病毒性乙型肝炎； 与齐多夫啶合用对晚期艾滋病的症状有明显改善,更昔洛韦ganciclovir,88年在英国上市，第一个治疗 人体巨细胞病毒感染的药物， 高效低毒的抗疱疹病毒药,阿昔洛韦的L-缬氨酸酯，生物利用度 达54.2%，口服活性
6、强3-4倍。,伐昔洛韦（前药）,喷昔洛韦,泛昔洛韦 （前药）,同类药物：,代表药物1：齐多夫定（又称叠氮胸苷，AZT ）,四、抗HIV药物,1964年齐多夫定（zidovudine）作为一个抗癌药物首次被合成，后来被证明具有抗鼠逆转录酶活性。1972年被用于抑制单纯疱疹病毒复制的研究。1984年发现其对人免疫缺陷病毒（human immuno-deficiency virus，HIV）有抑制作用。1987年被批准作为第一个抗艾滋病病毒药物上市。,作用机制,齐多夫定属核苷类逆转录酶抑制剂(RTIs)，在体内转化成活性的三磷酸核苷衍生物，与天然的三磷酸脱氧核苷竞争性与HIV逆转录酶结合，抑制病毒D
7、NA的合成,司坦夫定,去羟肌苷,阿巴卡韦,扎西他滨,其它核苷类逆转录酶抑制剂：,拉米夫定,代表药物2：沙喹那韦,作用机制,选择性抑制HIV蛋白酶，可单用也可与其它药物合用,多药连用 鸡尾酒疗法,例如：2种核苷类药物+1种蛋白酶抑制剂 齐多夫定+拉米夫定+沙喹那韦,干扰素 普通干扰素 聚乙二醇干扰素-2a(PEG-IFN-2a) 核苷(酸)类似物 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定等,拉米夫定,五、抗乙肝病毒药物,IFN作用于细胞后，可产生抗病毒蛋白，干扰mRNA信息的传递，使病毒核酸合成产生障碍，终止其复制。,PEG-干扰素,干扰素,延长作用时间,阿德福韦酯,恩替卡韦,阿德福韦酯 抑制HBV DNA聚合酶的活性，从而抑制HBV的复制与增殖。,代表药物：利巴韦林 （又称病毒唑或三氮唑核苷）,六、广谱抗病毒药物,作用机制：在宿主细胞内单磷酸化，双磷酸化，三磷酸化。 利巴韦林单磷酸酯可以抑制单磷酸次黄嘌呤核苷（IMP）脱氢酶，从而抑制了GTP的生物合成。 利巴韦林三磷酸酯抑制mRNA的5末端鸟嘌呤化和末端鸟嘌呤残基的N7甲基化，并且与GTP和ATP竞争抑制RNA聚合酶。,临床应用 具广谱抗病毒性能，对RNA病毒和DNA病毒都有活性，可用于治疗病毒性肝炎、上呼吸道病毒感染（喷雾、滴鼻剂），小儿腺病毒肺炎（静注），抑制HIV的前期症状。,
