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1、MAYO诊所初发多发性骨髓瘤指南2013版解读,杭州市第一人民医院血液科,主要改进,危险分层增加为3组 危险分层实验室检查中增加基因表达谱（GEP）检测 更为强调推迟进行ASCT的可行性 提到了维持治疗的价值 强调了对高危和中危患者延长巩固治疗的价值 对MM的未来治疗展望做了一定描述,危险分层,多发性骨髓瘤是一种非常异质性的疾病，因此对所有患者采取单一的治疗就显得过于简单化。和其他淋巴增殖性疾病类似，对患者进行危险分层，有利于制定对个体最优的治疗。 目前存在的Durie-Salmon分期和国际分期系统，一般并不是用于指导治疗,危险分层,可以用于参考治疗选择的要素可分为三大类 肿瘤的生物学特性
2、肿瘤负荷 患者相关因素,肿瘤的生物学特性,多倍体 17p-（p53缺失） t（14；16） t（14；20） t（4；14） 传统染色体检查中发现13号染色体缺失 1号染色体改变 t（11；14） T（6；14） 乳酸脱氢酶 浆细胞增殖率 浆细胞白血病 GEP检查表现为高危特征,肿瘤负荷,Durie-Salmon分期系统 国际分期系统 髓外病变,患者相关因素,美国东部肿瘤协作组体能状态指数 年龄 肾功能,治疗策略,根据以上危险分层，对于所有初发MM，根据是否能够进行移植（年纪小于等于70岁，并且无移植禁忌症），分为两组。,PCLI（Plasm Cell Labelling Index）,浆细胞
3、标记指数是S期浆细胞的比例。浆细胞通过形态学与荧光标记抗人免疫球蛋白、轻链来识别，而S期细胞产生溴脱氧尿嘧啶，可用其抗体检测。,PCLI,PCLI反映细胞DNA合成即浆细胞的增殖率，可用于意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGDS)和冒烟型多发性骨髓瘤鉴别。 PCLI是MM重要的预后因素，平台期与进展期MM患者PCLI差异有显著性，分别为2.20.7%，9.22.9（P0.001）。 San Mignel发现：S期浆细胞比例3%的MM患者发生贫血、高血钙、高2M、肾功能损害等机率多，对治疗反应的持续时间及生存时间均短，预后差。,VRd,每个疗程3周 bortezomib 1.0 or 1.3 mg
4、/m(2) (days 1, 4, 8, 11) lenalidomide 15 to 25 mg (days 1-14) dexamethasone 40 or 20 mg (days 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12) 经过8个周期的治疗，总有效率几乎100%，超过VGPR以上缓解的患者达到67%-74%。,CyBorD,每个疗程4周 bortezomib 1.3 mg/m(2) （ days 1, 4, 8 and 11） cyclophosphamide 300 mg/m(2) orally （ days 1, 8, 15 and 22） dexamethasone 4
5、0 mg orally （days 1-4, 9-12 and 17-20 ） 在两个疗程后，患者的M蛋白水平可以平均减少80%，2个疗程后CR或者nCR比例为39%，VGPR以上的占61% ，4个疗程后，CR或者nCR比例为46%，VGPR以上的占71%。后期研究显示，如果将硼替佐米改为每周给药，可以在不明显降低疗效的同时，明显减低不良反应并提高治疗舒适度。,Rd,每个疗程4周 lenalidomide 25 mg （days 1-21） dexamethasone 40 mg （days 1, 8, 15, and 22 ） 使用高剂量地塞米松（四周总剂量达到480mg）可以有更高的有效率
6、（ 81% vs 70%），但是3年总生存率没有得到改善（75% vs 74%）,标危组可移植患者,应该接受Rd或者CyBorD方案的诱导化疗（-，A） 对于有治疗反应的患者，可在4个周期的化疗后进行ASCT（，B） 对于采用Rd方案诱导的患者，ASCT可延后进行，但是干细胞采集应该在4个周期的化疗以内进行，以避免干细胞受到来那度胺的长期影响（，B）,中危组可移植患者,中危组患者应该接受以硼替佐米为基础的诱导化疗（，B） 此组患者在ASCT后应该继续接受硼替佐米为基础的化疗，时间为一年（，B）,高危组可移植患者,高危组患者应该接受VRd的诱导化疗（，B/C） 此组患者在ASCT后应该继续接受V
7、Rd 的化疗，时间为一年（，B）,在可移植患者治疗方面的重要趋势,CR并不是治疗的第一目标 缓解的深度非常重要，可以帮助预测缓解时间，但是，在某些患者当中，特别是一些高危病人中，虽然获得了CR，但是短期复发，因此获得CR并不总代表好运。,在可移植患者治疗方面的重要趋势,随着低毒高效药物的应用，更长时间的诱导、巩固和维持治疗可以使得患者受益。 虽然移植相关死亡率有所下降，但是考虑到明显的近期和远期并发症，以及糟糕的最终结局，异基因骨髓干细胞移植仅仅适用于年轻患者（高危或者短期复发），随着新药的使用，异基因骨髓干细胞移植在MM治疗中的地位越来越不重要。,在可移植患者治疗方面的重要趋势,随着新药的应
8、用，ASCT的地位受到了一定冲击，目前一个前瞻性随机国际试验正在对比延长VRd巩固治疗和ASCT的差异，但是最终结果尚未得出。,CyBorD每周给药方案,bortezomib 1.5 mg/m(2) cyclophosphamide 300 mg/m(2) orally dexamethasone 40 mg orally,MPT,共有6个随机试验对MPT和MP进行了对比，所有试验均提示RR得到提高，4个试验发现PFS的延长，2个提示了OS的获益。 相比MP方案，使用MPT治疗的病人出现3-4度不良反应的比例明显升高（55% vs 22%） 如果副反应得到仔细的处理，MPT可以安全地用于非移植
9、MM患者，而且已经成为国际标准。,MPV,一个大型3期临床试验显示，接受MPV的患者相比MP而言，OS得到了一定提高，MPV也已经成为了这类患者的治疗国际标准 在美国，MPV的地位相对较低，部分是因为逐渐减少一线治疗中选择马法兰的趋势，更多的病人开始选择硼替佐米联合类固醇激素每周方案,VTP,相比MPV，VTP在总有效率和预后上并没有优势 对于老年患者，VTP往往难以耐受 如果用地塞米松替代泼尼松，对于年轻患者更为有效 除非对于肾功能衰竭的患者，MAYO诊所并不推荐这种方案,MPR,MPR相比MP，在PFS上并没有获得进步（14个月vs13个月），这可能和马法兰使用后，因为考虑到骨髓抑制作用，
10、来那度胺被迫减量使用有关。 但是，如果MPR-R则可以显著延长PFS（23个月）,Rd,Rd相比RD，同样有效，而且副作用更小，目前Rd已经广泛用于可移植MM患者的诱导治疗，以及复发MM的挽救治疗。 一项关于MPT和Rd的随机临床试验已经完成，但是试验结果尚未发表。,标危组非移植患者,Rd（，A） 为期一年的MPT（，A） 对于肾功能不全的标危非移植患者，应该选择含硼替佐米的方案作为初始治疗（ ，B）,中危组非移植患者,MPV（，A） CyBorD（，B） 使用硼替佐米作为维持治疗（，B）,高危组非移植患者,使用VRd直至疾病进展（，B）,在非移植患者治疗方面的重要趋势,因为更多新药的成功应用
11、，马法兰在一线治疗中的地位有所降低 硼替佐米单周给药模式取代一周两次给药模式 硼替佐米皮下给药 延长初始治疗,维持治疗,既往的治疗（泼尼松、干扰素或者沙利度胺）至多只能延长PFS，不影响OS 最近美国对于来那度胺的一项最新研究显示ASCT后患者使用来那度胺维持治疗（最初3个月，10mg qd，其后可调整为15mg qd）似乎可以延长OS 初步数据提示使用硼替佐米进行维持治疗似乎可以带来某些受益，但是目前仍没有成为标准,使用来那度胺维持治疗的注意点,第二肿瘤发生率的上升 在来那度胺治疗组，第二肿瘤发生率为7.89%（65/824），其中报告有30例（3.6%）原发的血液肿瘤（22例MDS/AML
12、，5例霍奇金淋巴瘤和3例急性B细胞型淋巴细胞性白血病），在未应用来那度胺治疗组，第二肿瘤发生率为2.86%（19/665），其中只发生了2例血液肿瘤，均为AML（0.3%）。从开始应用来那度胺治疗到诊断为第二原发肿瘤的中位时间为2年。根据有效数据，两组间的皮肤非黑色素瘤肿瘤或者实体瘤发生率似乎无差异。,使用来那度胺维持治疗的注意点,既往对来那度胺无效或者ASCT后无法获得疾病稳定的患者，不适合接受来那度胺维持治疗 尽管来那度胺毒性较低，长期使用后，骨髓抑制、乏力和慢性腹泻等副作用任不容忽视 费用的增加,使用来那度胺维持治疗的注意点,尽管许多患者仅仅获得VGPR，而不是CR，50%的患者仍可以获得超过2年的无进展时间，对于这部分病人，观察和等待也许是更为合适的治疗。,使用来那度胺维持治疗的注意点,考虑到一些潜在风险，维持治疗目前仅推荐考虑应用在标危组患者 对于哪些患者可以从来那度胺维持治疗中受益，目前还在研究当中 因为考虑到二次肿瘤的风险，来那度胺维持治疗一般不超过2年,维持治疗建议,在ASCT后，可考虑给予不超过2年时间的来那度胺维持治疗（，A）,多发性骨髓瘤治疗的未来,Carfilzomib Pomalidomide MLN9708（the oral proteasome inhibitor） 单克隆抗体 蛋白激酶B抑制剂 疫苗 其他,
