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1、肿瘤标志物的临床应用,上海铭源数康生物芯片有限公司,本文档由医学百事通高端医生网专家制作 免费咨询医生网址：http:/,内 容 介 绍,第一部分：肿瘤标志物的简介 第二部分：肿瘤标志物的检测 第三部分：肿瘤标志物的临床意义及案例 第四部分: 肿瘤标志物的临床使用,第一部分： 肿瘤标志物的简介,肿瘤标志物发展的三个重要阶段,1964年苏联的Abelve发现甲胎蛋白（-Fetoprotein AFP）可用于肝细胞癌的诊断，其后Gold和Freedman从结肠癌组织中发现癌胚抗原（Carcinoembryonic Antigen CEA）。 1975年以后由于单克隆抗体的应用，特别是一些与肿瘤有关
2、的糖链抗体，又出现了一批可用于临床诊断的标志物，CA系列的单抗如：CA19-9、CA125等。 1980年Cooper Weinbery 和Bishop发现癌基因，这将肿瘤标志的研究扩展提高到基因水平。,肿瘤标志物（tumor marker）,指恶性肿瘤细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质； 反映肿瘤存在和生长； 包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等； 由于存在于患者的血液、体液、细胞或组织中，可用生物化学、免疫学及分子生物学等方法进行测定， 对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、观察疗效、监测病情有无复发 以及预后评价具有一定的价值。
3、,理想的肿瘤标志物,敏感性高； 特异性高； 肿瘤标志物浓度和肿瘤转移、恶性程度有关，能协助肿瘤分期和预后判断； 肿瘤标志物浓度和肿瘤大小有关，标志物半衰期短，有效治疗后很快下降，较快反映体内肿瘤的实际情况； 存在于体液特别是血液中易于检测。,肿瘤相关抗原,既存在于恶性肿瘤中，也存在于良性肿瘤、胚胎组织甚至正常组织中。 并非恶性肿瘤绝对特异性产物，只是在恶性肿瘤患者中量明显增多。 同一肿瘤可含多种肿瘤标志物。 不同肿瘤或同一肿瘤的不同组织类型既可有共同的标志物，也可有不同的标志物。 肿瘤和肿瘤标志物不是一一对应的关系,第二部分： 肿瘤标志物的检测,肿瘤标志物单指标检测 如放免法、金标法、酶免法、
4、电化学发光法 多肿瘤标志物蛋白芯片集成检测 如C12,生化检测方法,什么是C12？,C12是多肿瘤标志物蛋白芯片检测系统的简称。 它采用最新的芯片技术，一次性集成检测样品中12种肿瘤标志物浓度。,C12检测原理图,C12试剂盒,C12芯片点样顺序,C12生物芯片检测仪,芯片图样,正常人 结肠癌,原发性肝癌 卵巢癌,第三部分： 肿瘤标志物的临床意义及 典型案例,12种肿瘤标志物,在C12技术中采用了12种肿瘤标志物： CEA（癌胚抗原） -HCG（人绒毛膜促性腺激素） CA125（癌抗原125） CA15-3（癌抗原15-3） CA242（糖链抗原242） CA19-9（糖链抗原19-9） HG
5、H（生长激素） PSA（前列腺特异性抗原） AFP（甲胎蛋白） f-PSA（游离前列腺特异性抗原） Ferritin（铁蛋白） NSE（神经原特异性烯醇化酶）,癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA),【参考值】 ：血清5 ngmL。 由Gold和Freedman 于1965年首先从胎儿及结肠癌组织中发现的。 分子量为22KD的多糖蛋白复合物，45为蛋白质。一般情况下，CEA是由胎儿胃肠道上皮组织、胰和肝细胞所合成。 CEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原，分泌CEA的肿瘤大多位于空腔脏器，如胃肠道、呼吸道、泌尿道等。在临床上，当CEA大于60g/L时，可见于结肠癌、直
6、肠癌、胃癌和肺癌。,多数报告肺癌CEA阳性率为50%，CEA高值，并肺部呈现肿瘤阴影，肺癌高度怀疑。 由细胞分泌产生的CEA进入局部体液及血液中，因此在上述癌症的血清及胸、腹水，消化液内可出现CEA的异常增高。肺癌的胸水CEA往往高于血清。 肠道炎症、息肉，肝硬化、肝炎，支气管炎、肺气肿、胃炎、肾病等也可有轻度升高。 吸烟者有3.9左右可5ng/mL，重度吸烟者增高为13% 。,癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA),患者：女性 59岁 湖南省邵阳市中心医院 转中南大学湘雅医院 病史： 患者于2005年1月20日因腰骶部，右下肢疼痛在湖南省邵阳市中心医院X线、CT
7、扫描后诊断为腰椎盘突出，在邵阳市中心医院做了腰椎盘突出手术后疗效不明显，于3月31日转至中南大学湘雅医院门诊。 C12检测结果：CEA：16.11ng/ml，Ferritin：483.52ng/ml，CA125：92.65 KU/L呈阳性 其他检查：胸片提示右中肺有片状阴影，不排除肺癌的可能性。肺部CT提示右肺肿块，右肺癌？骨扫描提示全身多处骨质代谢异常，肺癌骨转移。 临床诊断：肺癌骨转移,典型案例,CA19-9 （Carbohydrate antigen 19-9）,【参考值】 ：血清35 KU/L 。 由Koprowski等与1979年用结肠癌细胞免疫小鼠，并与骨髓瘤杂交所得116NS19
8、-9单克隆抗体。 分子量为5000KD的糖类抗原，其结构为Lea抗原物质与唾液酸Lexa的结合物。 CA19-9为消化道癌相关抗原，主要是胰腺癌和结、直肠癌的标志物。 CA19-91000KU/L有手术意义。肿瘤切除后CA19-9浓度会下降，如再上升，则可表示复发。,当胰腺癌根治性切除后，血清CA19-9水平在两周内迅速降至正常范围。 如果术后血清CA19-9降低后再升高，往往提示肿瘤复发或远处转移。 上升的血清CA19-9一般发生在有复发或转移临床表现之前29个月（平均8.2个月）,CA19-9 （Carbohydrate antigen 19-9）,肝癌和胃癌等消化道癌的阳性率也会很高，诊
9、断敏感度为60.8%,同时检测CEA和AFP可提高阳性检测率。 有腹腔及盆腔腹膜后淋巴结广泛转移的患者，CA19-9的水平高达376.4KU/L，平均为(175168.4)KU/L 。 良性疾患时如胰腺炎和黄疸，CA19-9浓度也可增高，必须加以鉴别。,CA19-9 （Carbohydrate antigen 19-9）,CA242 （Carbohydrate antigen 242),【参考值】 ：血清20 KU/L 。 是较新的肿瘤标志物。 是一种唾液酸化的鞘糖脂类抗原。 总是和CA50一起表达，但两者受不同的单克隆抗体识别。 对胰腺癌的诊断，优于CA199，敏感性可达66%100%。对大
10、肠癌的敏感性也达60%72%。 还可有助于肝癌、胃癌等其他肿瘤的诊断。,CA242敏感性,该项标志物检测不适用于鳞状细胞癌的诊断。,敏感性：CA242与CA19-9,在胆管良、恶性病变所致的梗阻性黄疸病人中，血清CA242阳性率分别为21%和65%；血清CA19-9分别为84%和79%。 CA242敏感性较CA19-9低，特异性却高，对阻塞性黄疸的鉴别诊断具有重要意义。,甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）,【参考值】 ：血清20 ngmL。 由Bergstrandh和Czar 于1956年在人胎儿血清中发现的。AFP是一种在电场中泳动于-球蛋白区的单一多聚体肽链的糖蛋白。
11、分子量平均为70KD，含糖4。 总AFP中含有三种组分：AFP-L1来自良性肝病、AFP-L2来自孕妇、AFP-L3为HCC细胞特异。,原发性肝细胞癌患者约77AFP500ngmL,约有18%的肝癌患者AFP不升高 。 生殖腺胚胎性肿瘤的患者血清中AFP可见升高。其它恶性肿瘤如胰腺癌、胆管癌等AFP含量也可升高； 病毒性肝炎，肝硬化患者AFP有不同程度的升高，但其水平常500ngmL，且常为AFP增高的一过性现象。 妇女妊娠3个月后，血清AFP开始升高，78个月时达到高峰，一般在400ngmL以下，分娩后3周恢复正常。若孕妇血清中AFP异常升高，应考虑有胎儿神经管缺损畸形的可能性。,甲胎蛋白（
12、alpha-fetoprotein，AFP）,甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）,辅助诊断原发性肝癌的标准 AFP500ng/ml持续4周。 AFP由低度逐渐升高不降。 AFP在200ng/ml以上的中等水平持续8周。,甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）,原发性肝癌和继发性肝癌的鉴别诊断 如AFP阳性，CEA阴性，则原发性肝细胞癌的阳性率为8091； 如AFP阴性，CEA阳性，则继发性肝癌的阳性率为95以上； 如AFP和CEA均为阳性，则原发性肝细胞癌的可能性降低，而继发性肝癌的可能性增加。,患者：女性 81岁 武汉协和医院 病史：右上腹疼痛伴皮肤黄染8
13、天。20天前无明显原因出现畏寒，进食后右上腹痛，伴返酸，无呕吐，近8天出现皮肤黄染。 C12检查结果：CA199：377.14KU/L、CA242：200KU/L、CA153 ：65.7 KU/L、CA125：769.48 KU/L、CEA：33.63ng/ml 其它检查：MR检查提示左肝管及肝门部胆管多发结石梗阻，伴肝内胆管扩张，肝右叶占位性病变。 临床诊断：结肠癌伴肝转移,典型案例,铁蛋白 (Ferritin,Fe),【参考值】 ：血清男性322 ngmL 女性219 ngmL Richter等从恶性肿瘤细胞株中分离出的糖蛋白。 分子量：450KD 增高可见于：白血病、原发性肝癌、乳腺癌、
14、肺癌、再生障碍性贫血以及难治性贫血、肝脏疾病、心肌梗塞等。 降低可见于：缺铁性贫血、妊娠、哺乳期、营养不良等。 血清SF正常参考值范围变化很大，大部为15-300g/L，15g/L为贮备铁衰竭，故因地区，试剂、年龄和性别之差异，最宜建立自己地区医院的正常参考值。,CA125 （Cancer Antigen 125）,【参考值】 ：血清35 KU/L。 由Bast等从上皮性卵巢癌抗原检测出 。可被单克隆抗体OC125结合的一种糖蛋白。 分子量为200KD。 CA125是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物，浆液性子宫内膜样癌、透明细胞癌、输卵管癌及未分化卵巢癌患者的CA125含量可明显升高。,当卵巢
15、癌复发时，在临床确诊前几个月便可呈现CA125增高，尤其卵巢癌转移患者的血清CA125更明显高于正常参考值。 CA125值和肿瘤大小、肿瘤分期相关。 50I期卵巢癌患者和90II期以上的卵巢癌患者血清CA125升高, 有腹腔及盆腔腹膜后淋巴结广泛转移的患者，CA125水平高达2848KU/L，平均为(589678)KU/L； 95的残存肿瘤患者的血清CA125浓度大于35KU/L。,CA125 （Cancer Antigen 125）,在其他一些肿瘤如乳腺癌40、胰腺癌50、胃癌47、肺癌44、结肠直肠癌32、其他妇科肿瘤43。 子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等也有一定
16、的阳性率。 孕期起始3个月、月经期、子宫纤维变性、急性输卵管炎、肝病、胸腹膜和心包感染等。,CA125 （Cancer Antigen 125),第一个化疗周期后，CAl25水平如能降至原来水平的l/10，表明病情转归良好。 当血清CAl25水平低于65KU/L时，卵巢癌患者的5年生存率为42，生存率高于血清CA12565KU/L的患者。 CA125测定和盆腔检查的结合可提高检测的特异性。,CA125 （Cancer Antigen 125）,CA15 - 3 （Ccancer Antigen 15-3）,【参考值】 ：血清35 ngmL。 由Hilkens等从人乳脂肪球上和Kufu等从肝转移乳腺癌细胞膜制成的单克隆抗体合二为一命名的。 CA15-3分子量为 400KD。 CA153存在于多种腺癌内，如乳腺癌、肺腺癌及卵巢癌等。 是检测乳腺癌一个
