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1、从绝望中发掘希望 药物再定位：探索失败药物的新用途 李寅 博士 英国皇家化学会会员 科学及解决方案顾问 汤森路透 2013年 1月 18日 提纲 汤森路透简介 全球研发概览 药物再定位概览 药物再定位定义，优势，现状 药物再定位的方法 案例分析 2 汤森路透与我国的合作源远流长 路透社是迄今为止在中国历史最为悠久、规模最为庞大的国际新闻机构自 1868年起就开始对中国进行报道，于1871年在上海建立了首个中国记者站 。 漆德卫先生（ David Chip）于 1956年被任命为路透社北京分社社长，并成为 1949年新中国成立后第一位派驻中国的路透社记者，曾受到周恩来总理亲切接见（左图）。 20
2、07年，漆德卫先生受邀出席了路透集团与新华通讯社合作 50周年的隆重纪念活动。 汤森路透 300 cities 100 countries 覆盖全球 由专业人士编辑 为专业人士服务 强大的品牌 4 Combining deep employee expertise to deliver critical information in the financial, legal, tax and accounting, healthcare and science and media markets. 汤森路透是全球最大的专业与智能信息的提供商。 全球最大的智能信息提供商 IDRAC （政策法规）
3、 Newport （仿制药） Cortellis for Competitive Intelligence（立项、选项、商业发展、授权合作） Thomson Reuters Integrity（ 早期研发 ） Genego（系统生物学）， Markush （化学专利） 汤森路透集团生命科学事业部 基础研究 临床前 研究 I-III期临床 报批 发布上市 仿制药 药物发现 服务于药物研发周期的不同阶段 专利保护过期 专利保护期 Web of Knowledge（科技文献） Thomson Innovation (专利信息） 汤森路透部分客户国际大型制药企业及研究单位 汤森路透部分客户国内大型制药
4、企业及研究单位 提纲 全球研发概览 药物再定位概览 药物再定位定义，优势，现状 药物再定位的方法 案例分析 汤森路透简介 8 全球 R&D费用，销售收入以及 NME产出（ 2000-2010年） *The development time data point for 2010 includes data from 2009 and 2010 only Source: CMR International & IMS Health 1 2 1 . 91 6 2 . 86 5 . 62 4 0 . 402550751001251501752002252502752000 2001 2002 200
5、3 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010*Indexedto2000Y e a rR &D e x p e n d i t u re D e v e l o p m e n t t i m e s N M E o u t p u t Sa l e s销售额 研发投入 研发时间 新药产出 Source: CMR, Thomson Reuters 药物研发投入在不同研发阶段所占的 比例 数据来源 : CMR international（汤森路透旗下业务） 18.90% 13.30% 4.40% 38.20% 3.00% 22.10% 发现阶段 化学制造与控制 非临床
6、安全 临床费用 报批相关费用 其他费用及行政费用 成功率 :在研发不同阶段取得一个上市药物所需要的活性物质数量预估 数据来源 : CMR international（汤森路透旗下业务） I期临床 II期临床 III期临床 报批 提纲 汤森路透简介 全球研发概览 药物再定位概览 药物再定位定义，优势，现状 药物再定位的方法 案例分析 12 不良反应 新的适应症 13 Erectile dysfunction; Pulmonary artery hypertension 药物再定位的特点与现状 14 定义：是开发已有化合物新适应症的研发策略 （ 药物再定位的概念指的是开发目前没有上市的 、新的 、
7、 安全的 、 耐受性好的适应症 ） 1 现有管线的新适应症 2 上市药物的新适应症 3 搁置 药物的适应症 4 在发展中市场上市但未在发达国家上市 再定位的方向： 药物再定位发展迅速 再定位策略是目前大制药企业药物开发策略的重要补充 延长药物的生命周期 产生新专利 挽救失败候选药物的投资 对于非盈利组织有很大吸引力 学术中心 公共实验室 病患保护组织 一些公司将该业务作为主要业务发展 Biovista Marco Polo Pharmaceuticals Numedicus 15 Indication Discovery Unit Bayer Common Mechanisms Researc
8、h Group New Opportunities Innovative Medicines Unit 药物再定位的优势 资源多，操作空间大 在研，上市的新药； 搁置的药物： 据估计总共有 2000多个失败的药物可以用作再定位 并且每年以 150-200 个药物的速度增长 16 BUT Repositioned drugs are low risk not NO risk Reference: Ashburn and Thor : Nature Reviews Drug Discovery August 2004 page 673 药物的再定位的优势 已经停滞的在研药物 研发线的 最大化 产品
9、线 最大化 公司研发线及产品线 公司研发线及产品线 A公司 : 没有再定位项目 B公司 : 积极运用再定位功能 * Circle indicates relative pipeline size 药物的再定位对于公司发展战略上的帮助 药物再定位被证明是一种成功的策略 19 西地那非 沙利度胺， 1950-1960年上市在欧洲及加拿大上市，作为对于孕期反应的止痛剂或镇静剂； 该药最终被证明造成胎儿的畸形； 被重新应用于麻风病及癌症； 1992年， Celgene 获得该产品授权 ，并于 1998年将该药 THALOMID 针对 痲疯结节性红斑运作上市，于2006年针对骨髓癌上市； 沙利度胺， 还
10、有其他很多适应症在研，如抗炎等； 年销售额达 3-5亿美元； 已成功再定位的药物 通用名 商品名 原适应症 新适应症 西地那非 Viagra（伟哥 ） Revatio 咽峡炎 勃起功能障碍 肺动脉高压 吉西他滨 Gemzar 抗逆转录病毒药 抗癌药 非那雄胺 Proscar 前列腺癌 脱发 雷洛昔芬 Evista 节育 骨质疏松 米诺地尔 Rograine 高血压 脱发 药物再定位被证明是一种成功的策略，在广泛的领域中应用 Drug Innovator Mechanism Original Indication Repurposed Indication Gemcitabine Eli Lil
11、ly Inhibition of DNA synthesis Antiviral Anticancer Raloxifene Eli Lilly Estrogen agonist/antagonist Breast cancer Osteoporosis Buproprion GSK Norepinephrinedopamine reuptake inhibitor Depression Smoking cessation Dapoxetine Eli Lilly Selective serotonin reuptake inhibitor SSRI Analgesia Premature e
12、jaculation Fluoxetine Eli Lilly SSRI Depression Premenstrual dysphoria Hydroxychloroquine Sanofi Lysosomal alkalinization; TLR inhibitor Antiparasitic Antiarthritic Doxepin Boehringer Mannheim (Roche) Serotoninnorepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) Antidepressant Antipruritic Bimatoprost Allergan
13、Prostaglandin analog Glaucoma Eyelash growth 20 面临的问题多多。 “钱途”的光明，难掩道路的曲折！ 科学基础 法规专利基础 市场基础 中国特色 药物再定位的方式 22 药物再定位的方法 23 有哪些新治疗领域可以被用于现有分子或靶点？ 对于疾病 A，有哪些药物或靶点可以再定位 ? OR OR 方向 : 已知药物及其靶点的再定位 方向 : 从基因组领域出发的再定位 OR 方向 : 基于知识库的再定位 方向：基于组学数据的再定位 Rask-Andersen, et al 2011 Dudley, et al 2011 Zhichao Liu, et
14、al 2012 药 病 由不同的起点引出药物再定位的不同方法 24 药物中心 基于结构相似度的方法，寻找新适应症，增加药物价值； 靶点中心 使用信号通路分析及蛋白结构，分析一类药物所调节的靶点及通路，发掘新的治疗领域； 疾病中心 采用的是与疾病相关的试验数据（如从患者采集的组学数据）或相关 知识（如从其副作用获知）。 从药物再定位的方法进行分类 25 Knowledge-based methods Network-based methods Methods based on disease similarity 方法没有优劣，只能反映一个方面的特性 唯一可行的方式：所有可行的方式，协同研究 2
15、6 2010 Thomson Reuters. KNOWLEDGE-BASED 以数据库、整合信息为基础的方法 从信息知识层面出发的五种方法 27 方法 1: 方法 2: 方法 3: 方法 4: 方法 5: Disease biomarkers Network expansion Normal pathway maps Disease pathway maps Linear pathways Myshkin et al, submitted 方法 1: 从疾病生物标记物着手 28 是哪一种疾病的生物标记物 ? 药物靶点 预测新适应症 Myshkin et al, submitted 方法 2: 从网络延展出发进行再定位
