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1、恶性肿瘤的治疗,肿瘤的概念,肿瘤：在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致异常增生而形成的新生物。常以局部肿块表现。 基本特征： 组织块呈过度而不协调的生长； 即便诱发刺激因素停止后，这种组织块仍不断生长。,肿瘤命名与分类,良性肿瘤 一 般称为瘤 脂肪瘤 癌：上皮组织肿瘤 鳞状细胞癌 肉瘤：间叶组织肿瘤 纤维肉瘤 恶性肿瘤 母细胞瘤：幼稚组织肿瘤 神经母细胞瘤 恶性瘤：不宜用上述 恶性黑色素瘤 习惯用法：白血病 霍奇金淋巴瘤 交界性肿瘤 良恶性难分辨的肿瘤 部位（器官）和/或组织（细胞）的名称+肿瘤学分类,肿 瘤,Tab Differences betwee
2、n tumor and cancer,良性肿瘤 手术指征 易发生恶变倾向者 出现危及生命的并发症者 对劳动、生活及外观影响较大并发感染者 定期观察 生长缓慢，无症状，不影响劳动和外观,恶性肿瘤 早期或原位癌 手术、或/和放疗、电灼、冷冻等 肿瘤转移至区域淋巴结 手术+放化疗等 肿瘤广泛转移或其它原因不能切除者 姑息性手术，放化疗等综合治疗措施,治疗方法 手术：根治性、姑息性 放射治疗：分内外照射 同位素、X线治疗机、粒子加速器、立体定向放射治疗等。 化学治疗：细胞周期特异药和细胞周期非特异药 生物反应调节剂治疗 中药治疗,四种主要治疗手段的适应症和限制,一、细胞增殖动力学,（一）细胞增殖周期
3、G0期：静止期。一部分细胞处于G0期，对各类药物均不敏感。肿瘤复发的根源。,G1,S,M,G2,40%,19%,39%,2%,Mitosis,Synthesis of cellular components for mitosis,Synthesis of cellular components needed for DNA synthesis,Replication of DNA genome,Differentiation,G0,THE CELL CYCLE,Fig. The cell cycle and cancer.,DNA synthesis,（二）药物根据增殖周期分类 1.细胞周期
4、非特异性药物(CCNSA): Cell cycle non-specific agent 直接作用于DNA，或影响复制与功能。 2.细胞周期特异性药物(CCSA): Cell cycle specific agent 只作用于某一期。,一、细胞增殖动力学,常见的细胞周期非特异性药物,常见的细胞周期特异性药物,（三）作用特点 1.CCNSA： （1）作用起效快，作用强，能迅速杀死癌细胞； （2）剂量反应曲线接近直线，杀伤能力随剂量增加而成倍增加；在影响疗效的浓度（C）和时限（T）关系中，C是主要因素； （3）宜静脉一次性大剂量给药（静脉推注）； （4）对正常细胞毒性较大。,一、细胞增殖动力学,2
5、.CCSA： （1）作用起效较慢，作用较弱，需一定时间才能发挥杀伤作用； （2）剂量反应曲线呈渐近线，小剂量时类似直线，达到一定剂量时呈平台；在影响疗效的浓度（C）和时限（T）关系中，T是主要因素； （3）宜缓慢滴注、肌注、口服。以维持一定时间的有效血浓； （4）对正常细胞毒性较小。,一、细胞增殖动力学,C,E,C,E,CCSNA,CCSA,二、合理用药,（一）细胞数量与疗效 1.恶性肿瘤的生长过程 （1）开始治疗时：101012（约101000g） （2）缓解： 10910（约110g） （3）完全缓解： 106 （约1mg） （4）治愈：0 2.化疗效果与肿瘤细胞的数量有关 化疗药物遵循一
6、级动力学规律，一定剂量的有效药物杀灭一定比例（而不是一定数量）的肿瘤细胞。,3.生物反应调节剂（免疫疗法） 生物反应调节剂遵循零级动力学规律。一定的免疫活性细胞或中间物质消灭一定数量的肿瘤细胞。 现有的免疫治疗方法只能在残存肿瘤细胞数量很少条件下发挥作用，多作为辅助手段。 积极寻找能促进、加强机体免疫功能的方法，使治疗水平达到1078，提高治愈率。干扰素、白介素2、集落刺激因子等。,二、合理用药,4.局部概念和全身性疾病 局部：某些肿瘤（实体瘤）早期肿瘤小又局限，极少发生转移，如皮肤基底细胞癌。 局部治疗：手术、放疗、化疗等。早期发现可根治。 全身疾病： 诊断建立时，肿瘤细胞109。如：绒毛膜
7、上皮癌、骨肉瘤、小细胞肺癌白血病等。 许多广泛性肿瘤，诊断时已具有微小转移灶，但仍误认为早期局限性肿瘤，手术及放疗后复发。首选化疗。,二、合理用药,（二）化疗药物的应用方法 1. CCNSA:在最大耐受剂量下采用间断大剂量给药，以期最大限度杀伤肿瘤细胞而给骨髓及其它正常组织以恢复机会。并易诱导耐药性产生。 环磷酰胺(CTX)：给药总量相同时，每9天给药一次，比每天给药的治疗指数(TI)高几倍。 氟脲嘧啶(5-Fu)：每天给药分几天给完，将引起严重毒性；24小时内给完，则毒性降低。 2. CCSA:尤其是治疗白血病时，持续小剂量给药为好，因为当细胞进入敏感期时可发挥作用。,二、合理用药,（三）每
8、个治疗周期长短的设计 一般主张至少应包括几个细胞增殖周期。 1.增殖周期时间短的肿瘤(其生长比例较大)： 一个增殖周期内反复应用抗肿瘤药23次，疗效明显增加，因为药物对周期时间短的肿瘤可以大量杀伤肿瘤细胞，而相对正常细胞的毒性不大，可以达到安全缓解，甚至治愈。 2.增殖周期与正常细胞相近的肿瘤： 疗程安排很难避免毒性，疗效较差。,二、合理用药,（四）联合化疗 1.联合化疗中应包括两类以上作用机制不同的药物 常用CCNSA和CCSA配合。作用机制不同，可使药效相加。 2.联合化疗中各药毒副作用不同 毒副作用不加重，提高正常细胞的耐受性。 药物数量一般34个最好，太多并不一定能提高疗效。,二、合理
9、用药,（四）联合化疗 3.提高疗效的方法 序贯疗法 先给CCNSA，杀灭大量肿瘤细胞，残存非增殖细胞(G0)进入细胞增殖周期； 再给CCSA，大量杀灭进入增殖周期的肿瘤细胞。两者交替使用，可反复多次。,二、合理用药,有效的具有“同步化”作用的药物 具有“同步化”作用的药物，在大量杀灭其敏感时相细胞的同时，还阻止了细胞从某一时相进入另一时相，使细胞在某一时相暂时性蓄积。当这种阻止作用一旦解除，细胞同步进入下一时相，此时给予对这一时相具有杀灭作用的药物，可明显增加疗效。,二、合理用药,细胞M期,G1期,68小时后停药，再给争光霉素、CTX，可明显增效。,长春新碱 (具有阻止作用，68小时达高峰),
10、（四）联合化疗 4.抗药性(化学抗拒)：单一使用抗肿瘤药，易产生癌细胞的抗药性或对该种抗癌药不敏感。联合用药可克服。 对抗肿瘤药摄取减少(氨甲喋呤，柔红霉素)； 组织中激活成活性药物的酶减少(阿糖胞苷，5-Fu)； 增加其它代谢途径(抗代谢抗癌药)； 迅速修补药物引起的病损(烷化剂)； 减少受体数量(激素类药物)：向下调节。,二、合理用药,三、肿瘤化疗的适应症,(一)敏感的恶性肿瘤 白血病、淋巴瘤、小细胞肺癌等作为首选，化疗效果好。 (二)肿瘤已扩散，不能用手术根治 肿瘤如对化疗敏感，可使之缓解。缓解后临床可无症状，肿块消失，但如此时不予以继续治疗，则大多数病人复发。因此缓解后可用其它治疗方法
11、巩固或维持治疗。,三、肿瘤化疗的适应症,(三)辅助治疗 微小转移灶：在肿瘤生长早期(3mm时)或手术切除、放疗后原发肿瘤消失，此时未显示转移，无淋巴结肿大，但微小转移灶已存在。 1.细胞生长比例高，对化疗敏感；此时即使化疗对原发病灶无效，仍可消灭微小转移灶而发挥作用； 2.小转移灶中，血流量相对大，有利于抗癌药接触癌细胞；大块肿瘤中，中心部分往往发生缺血性坏死，药物接触癌细胞亦少； 3.此期病人身体情况往往较好，对抗癌药的剂量耐受较好，可接受大剂量，有利于全歼体内剩余癌细胞。,四、抗肿瘤药物的不良反应,(一)骨骼抑制及淋巴-网状内皮系统抑制 1.抗肿瘤药常抑制骨髓，使淋巴细胞、粒细胞及血小板等
12、减少。正常骨髓造血细胞对细胞毒药物十分敏感而导致发生白细胞减少症。 治疗急性白血病时，有必要清扫骨髓中的恶性细胞；而治疗其它肿瘤时，骨髓抑制作用较轻微。 骨髓干细胞的损害不允许超过102，可采用间歇疗法。 2.骨髓抑制是最主要的剂量限制因素 延长疗程之间的间歇时间优于减低剂量。 3.对免疫系统的抑制作用持久 在大剂量及较长时间使用抗癌药后，停药后体内免疫功能的损害长达3年之久。,出现骨髓抑制时，所推荐抗癌药的减量方案,(二)对受精影响及致突变作用 1.治疗期抑制男女性功能； 2.由于致突变作用，应避免怀孕； 3.停经：药物直接作用于卵巢或其它内分泌器官； 4.精子数量剧减及畸形(尤其是烷化剂)
13、，停药后几年甚至终身不育。,四、抗肿瘤药物的不良反应,(三)致癌作用 接受抗癌药治疗后，能引起第二种癌症发生。在治疗4年后，与正常人相比，发生第二个癌症的可能性增加2030倍。 长期使用环磷酰胺(CTX)：易患膀胱癌； 雄激素：肝癌； 胎儿期母亲使用合成的女性激素，女婴出生后至青年期：阴道癌。 其它药物： 氯霉素、保泰松：抑制骨髓(再障，白血病) 非那西丁：肾盂的过渡细胞癌,四、抗肿瘤药物的不良反应,(四)呕吐 常可致严重呕吐，如氮芥、顺铂、阿霉素、甲氮咪唑等。 治疗：氯丙嗪、灭吐灵、奥旦司琼、阿扎司琼等。 (五)其它副作用 1.肠粘膜、口腔粘膜：腹泻、口腔溃疡； 2.毛囊：脱发； 3.伤口愈
14、合迟缓：抑制蛋白质等的合成； 4.尿酸盐性肾病：多见于急淋、淋巴瘤等，二者对化疗敏感，癌细胞迅速死亡释放出大量嘌呤及嘧啶等所致。,四、抗肿瘤药物的不良反应,抗肿瘤药物具有的一些特殊不良反应 博来霉素：肺纤维化； 顺铂：肾毒性、耳毒性、外周神经病变； 环磷酰胺：出血性膀胱炎； 阿霉素：心律失常、心肌病； 氟尿嘧啶：皮肤着色； 氨甲喋呤：肝损害； 长春新碱：外周神经病变、自主神经病变。,四、抗肿瘤药物的不良反应,抗肿瘤药物的应用原则,在决定恶性肿瘤化学治疗方案的一般方法中有3个原则： 联合用药可以提高疗效，延缓耐药性的产生，而且毒性增加不多。联合用药有先后使用的序贯疗法，也有同时应用的联合疗法。
15、大剂量更有效，要求采用最大耐受剂量、最小时间间隔给药。 药物和局部治疗联合应用，如手术和放疗。,根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，抗恶性肿瘤药物应用的一般原则如下： 增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期。继而用周期特异性药物杀死之。 对生长比率高的肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S期或M期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。待G0期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。 瘤细胞群中的细胞往往处于不同时期，若将作用于不同时期的药物联合应用，还可收到各药分别打击各期细胞的效果。,从
16、抗肿瘤药物的作用机制考虑，不同作用机制的抗肿瘤药物合用可能增加疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。 从药物的毒性考虑，多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效。 从抗肿瘤谱考虑，胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。,WHO对实体瘤的近期疗效评价,完全缓解（complete remission, CR）：可见的肿瘤病变完全消失，维持4周以上。 部分缓解（partial remission, PR）：肿瘤病灶的最大直径及其最大垂直横经的乘积缩小50%以上，其他病灶无增大，无新病灶出现，维持4周以上。 稳定（stable disease, SD）或无变化（No change, NC）：肿瘤病灶的最大直径及其最大垂直横经的乘积缩小不足50%，或增大不超过25%，无新病灶出现，维持4周
