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1、肝内胆汁淤积的诊断步骤 与治疗要点,贾继东,11/2/2018,2,慢性肝病伴肝内胆汁淤积（IHC)发生率,M. Bartolini, I P. Almasio,et,al.Multicentre Survey of the Prevalence of Intrahepatic Cholestasis in 2520 Consecutive Patients with Newly Diagnosed Chronic Liver Disease.Drug Investigation 4 (Suppl. 4): 83-89, 1992,11/2/2018,3,胆汁淤积发生机制,11/2/2018,
2、4,胆汁酸潴留是胆汁淤积的共同病理机制,未妊娠妇女、妊娠妇女、妊娠期肝内胆汁淤积患者的血清胆汁酸比例构成,健康志愿者和肝外胆汁淤积患者的血清主要胆汁酸比例构成,11/2/2018,5,常见慢性肝内胆汁淤积的分类,慢性肝内胆汁淤积,原发性胆汁淤积,继发性胆汁淤积, 原发性胆汁性肝硬化 (PBC) 原发性硬化性胆管炎 (PSC) IgG4相关胆管炎(IAC) ABCB4基因突变 进行性家族性肝内胆汁淤积 (PFIC) 妊娠期肝内胆汁淤积 (ICP), 酒精性肝病 (ALD) 非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 慢性病毒性肝炎 药物性肝损伤（DILI),继发性硬化性胆管炎（SSC),Christoph
3、Jngst, Thomas Berg, Jun Cheng, Richard M. Green, Jidong Jia,et,al,Intrahepatic cholestasis in common chronic liver diseases, Eur J Clin Invest. 2013 Oct;43(10):1069-83.,11/2/2018,6,ALP异常,证实ALP异常为肝源性,GGT和/或直接胆红素升高,病史、查体、超声,超声正常，无明确临床线索,超声异常胆管扩张或局部病变，和/或明确的临床线索,强烈提示诊断,进一步行特异性检查明确诊断,AMA-ANA,AMA和PBC特异性A
4、NA(-),AMA或PBC特异性ANA(+),(PBC),用药史(-),用药史(+),肝活检,停药观察,正常,胆管或其他损伤,MRCP超声内镜,正常,狭窄,(硬化性胆管炎),不怀疑硬化性胆管炎,怀疑硬化性胆管炎,观察,ERCP,成人胆汁淤积性疾病常规诊断路径,第一步,第二步,第三步,第四步,第五步,段维佳 摘译 ，贾继东审校，2009年欧洲肝病学会胆汁淤积性肝病的诊治指南简介 临床肝胆病杂志 2009年第25卷第6期,11/2/2018,7,自身抗体比较,11/2/2018,8,自身免疫性抗体检测的应用,获取AMA和ANA样本,AMA+/ANA-,AMA+/ANA+,AMA-/ANA-,AMA
5、-/ANA+,胆管造影,胆管造影,初步诊断 PBC 考虑肝活检,肝活检 考虑PBC/重叠综合征,正常,异常,异常,正常,药物引起 病毒性肝炎 全身性疾病 感染 结节病 淀粉样变 淋巴瘤,PSC 继发性硬化性胆管炎 艾滋病 胆管疾病,自身免疫性胆管疾病 肝活检,T.Perez Fernandez,P.Lopez Serrano elt.Diagnostic and therapeutic approach cholestatic liver disease.Revista Espanola DE Enfermedades Digestivas Copyright 2004 Aran Edicio
6、nes,S.L.,11/2/2018,9,肝内胆汁淤积性肝病的治疗,11/2/2018,10,肝内胆汁淤积的常见治疗方法, 胆汁酸药物（TUDCA、UDCA) S-腺苷蛋氨酸( SAMe) 磷脂酰胆碱 免疫抑制剂 肝酶诱导剂 (PFIC) 考来烯胺 （减轻瘙痒症状） 受体拮抗剂 阿片受体拮抗剂(如纳洛酮、纳曲酮、纳美芬等) 中药茵栀黄、苦黄、岩黄连等具有消炎利胆、清热利湿）, 病因治疗（针对性）, 症状治疗（分阶段、个体化）, 药物治疗, 其他方式, ERCP 肝移植 血液净化,11/2/2018,11,消除胆汁酸潴留是对症治疗重要目标,11/2/2018,12,PBC的治疗,11/2/201
7、8,13,PBC的确诊,PBC诊断需至少符合以下3条标准中2条以上：存在胆汁淤积的生化学表现，主要为AKP水平升高； 特异性自身抗体： AMA滴度1:100(国内标准)，阳性率超过90%； AMA对于诊断PBC的特异性超过95%； M2型AMA（抗PDC-E2）； 特异性ANA抗体：抗Sp100或gp210抗体。组织学改变：典型改变为非化脓性破坏性胆管炎以及小叶间胆管破坏。,11/2/2018,14,PBC的治疗,UDCA、TUDCA是最有效的药物,早期生化应答对预测远期疗效有重要意义,应答标准：巴黎标准：治疗1年后Tbil1mg/dl(17mol/L)ALP 3ULNAST 2ULN巴塞罗那
8、标准：治疗1年后ALP下降40%或降至正常,对UDCA应答不佳需新药物新方法,PBC-AIH可加用糖皮质激素,11/2/2018,15,UDCA和TUDCA,长期以来UDCA作为PBC的一线治疗药，取得较好临床评价 新药TUDCA是UDCA与牛磺酸酰胺化的结合产物,保护：低转化率，较少被肠菌转化 吸收：主动转运吸收 活性：生理活性，直接起效 极性：更强，水溶性，亲水性更好,侧链牛磺酸基团的作用,TUDCA结构式,牛磺酸基团,结合型胆汁酸具有一定优势，更好的新一代胆汁酸药物,11/2/2018,16,1.Frank Dombrowski1, et al,Tauroursodeoxycholic
9、acid inserts the bile salt export pump into canalicular membranes of cholestatic rat liver，Laboratory Investigation (2006) 86, 166174 2.Ursodeoxycholic Acid in Cholestatic Liver Disease: Mechanisms of Action and Therapeutic Use Revisited 3.Ulrich Beuers,Tauroursodeoxycholic Acid Stimulates Hepatocel
10、lular Exocytosis and Mobilizes Extracellular Ca+ Mechanisms Defective in Cholestasis,liver Center and department of internal medicine, Yale university school of medicine.,增强 活性,TUDCA可促进毒性胆汁酸以及结合型胆红素的转运与排泌,Bsep:胆盐输出泵，转运胆汁酸 Mrp2：多耐药相关蛋白2，转运胆汁酸和结合型胆红素,胆汁酸药物调控胆汁排泌的分子机制,11/2/2018,17,胆汁酸药物可抑制疏水性胆汁酸毒性,1.Sc
11、hoelmerich J, et al. Influence of hydroxylation and conjugation of bile salts on their membrane-damaging properties.Studies on isolate hepatocytes and lipid membrane vesicles. Hepatology 4,6661,1984 2.Cohen DE,Structure alterations in lecithin-cholesterol vesicles following interactions with monomer
12、ic and micellar bile salts:J.Lipid Research 31:55-70,1990 3.Heuman DM, et al. Ursodeoxycholate conjugated protect against disruption of cholesterol-rich membranes by bile salts. Gastroenterology 1994;106:1333-1341 4. Leuschner U,TUDCA and UDAC are incorporated into hepatocyte membranes:different sit
13、es,but similar effects.Ital.J.Gastroenterol.1995;27:376-377 5. Beuers U. Drug Insight: mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis， Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006 Jun;3(6):318-28. 6.Marieke H. Schoemaker,Laura Conde de la Rosa,et al, Tauroursodeoxycholic Acid Pr
14、otects Rat Hepatocytes From Bile Acid-Induced Apoptosis via Activation of ，Survival Pathways,H EPATOLOGY, June 2004,大鼠肝细胞培养研究，以GCDCA为凋亡诱导剂，细胞培养体系分别加入不同类型胆汁酸进行测试细胞凋亡标志物活性6。,1.TUDCA具有稳定细胞膜结构的作用1，2，3，4 2.TUDCA通过不同的分子信号通道抑制疏水性胆汁酸诱导的凋亡5,11/2/2018,18,TUDCA治疗PBC的临床研究,现有研究显示：TUDCA改善PBC患者的生化指标,至少和UDCA一样有效，并有
15、较好的药代数据。,11/2/2018,19,TUDCA/UDCA治疗PBC有效性和安全性的双盲 双模拟、随机、平行对照、多中心临床试验,从2009年9月至2012年7月，由首都医科大学附属北京友谊医院国家药品临床研究基地负责，北京、上海、广州、杭州、武汉、昆明、成都和西安共计24家试验中心参加，采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照方法进行III期临床试验，评价其临床疗效和安全性。,11/2/2018,20,研究目的：以UDCA为对照，评价TUDCA治疗PBC的有效性及安全性试 验 组：牛磺熊去氧胆酸胶囊，饭后口服，每日3次，每次1粒熊去氧胆酸胶囊模拟药，饭后口服，每日3次，每次1粒n=
16、129对 照 组：熊去氧胆酸胶囊，饭后口服，每日3次，每次1粒牛磺熊去氧胆酸胶囊模拟药物，饭后口服，每日3次，每次1粒，n=68试验药物与对照药物均为250mg/粒（有效成分）周 期：24 周,TUDCA/UDCA治疗PBC有效性和安全性的双盲 双模拟、随机、平行对照、多中心临床试验,11/2/2018,21,经过24周TUDCA或UDCA治疗后，其有效率（ALP水平较基线下降40%以上）分别为55.81%和52.94%。,n=129,n=68,结果和结论,11/2/2018,22,经过24周治疗后试验组和对照组血清ALP、血清胆红素、GGT、ALT和AST水平较基线均有显著下降次要疗效指标对照基线均有显著下降。,
