血友病的综合治疗课件_1

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1、1,血友病的现代治疗 安徽省立医院 丁凯阳, 一组由于凝血因子缺乏引起的遗传性出血性疾病 血友病 A (HA) 缺乏凝血VIII 因子 (FVIII) 血友病 B (HB) 缺乏凝血IX因子 (FIX) 发病率510/10万，新生儿发生率约1/5000，全球约40万血友病患者， 中国理论发病数约7万10万, 现注册12 000患者， 安徽理论发病数7 000人，现注册约700人。,血友病遗传规律（携带者及产前基因诊断）,性连隐性遗传性疾病：男性发病，女性携带者,主要临床表现,自发性出血 轻度外伤、小手术后出血不止 负重关节反复出血 生成“靶关节” 关节肿胀、僵硬、畸形 骨质疏松、关节骨化 肌肉

2、萎缩 软组织血肿 深部肌肉血肿 呕血、咯血 颅内出血 皮肤紫癜罕见,血友病诊断,病史：自幼、反复、自发性出血， 特别关节和软组织、外伤或手术后过量出血。 临床表现：皮肤、黏膜、内脏、肌肉关节出血，关节畸形。 家族史：阳性（1/3无家族史） 实验室检查：APTT+FVIII:C 鉴别诊断：vWD、获得性血友病、血友病B,血友病临床分型,血友病的现代治疗 综合关怀（comprehensive care） 替代治疗（FFP、冷沉淀、因子浓缩物）- 最有效的治疗 辅助止血治疗（DDAVP；抗纤溶药） 外科治疗 物理治疗（有利于关节和肌肉恢复） 基因治疗 根治,按需治疗 预防治疗,8,血友病的综合治疗,

3、终身性,致残性,遗传性,专业医生,资源和治疗 机构参与治疗,二、血友病A替代治疗制品,英国血友病中心理事会(UKHCDO)指南推荐rF治疗HA,Keeling D,et al. Haemophilia. 2008;14(4):671-84.,用于替代治疗的制品,新鲜冰冻血浆 (FFP),血浆冷沉淀,中/高纯度血浆源性F浓缩物,猪F制品,重组F制品(rF),基因重组工程技术 活性高；病毒污染少,（一）血制品,1、新鲜冰冻血浆（FFP）：血液采集后8小时内18C下冻存 适应症：无浓缩物条件的轻中型HA/HB；或诊断未明时。 剂量： 10-30ml/kg（1U FVIII /lml） 2、冷沉淀（1

4、964年) 8U FVIII /ml, 60-100 U/袋。 适应症：无浓缩物条件的轻中型HA/HB： 剂量：轻度出血 10-15u/kg 中度出血 20-30u/kg q8-12h 重度出血 40-50u/kg 缺点： 含因子量少；未经病毒灭活；心血管容量负荷过重。,3、人血浆源性FVIII 浓缩物（h FVIII ）,FVIII U/ kg提高FVIII 2%， 半衰期8-12 h. 剂量：根据患者出血严重程度决定 公式：预计提高因子水平kg 0.5/次，q12h， iv gtt。 例：消化道出血患者（50 kg） 40BU x 50 kg （预计提高水平%) x 0.5 = 1,000

5、 U/ kg/次， q12h.,血友病A出血使用制品的剂量和疗程 （中国血友病专家共识, 2012年）,出血程度 首次欲达F水平（%） 首次剂量（U/kg）次数/d 疗程（d） 重度 4050 3040 3 710 中度 3040 20302 5 7 轻度 2030 1520 2 3 4 F半减期812h，开始需q812h， 以后酌情延长，直至出血停止，FC水平恢复。 带有滤器的标准输血器静脉输注。,4、重组FVIII浓缩物（rFVIII,1990s）,基因克隆技术表达，生物活性、半寿期与血浆FVIII相似， 安全，无病毒污染。 适应症：重型HA和抑制物的治疗（即将纳入中国血友病临床路径） 儿

6、童血友病预防治疗（FDA） 第一代（全长FVIII）：人体白蛋白为稳定剂(recombinate)。 第二代（BDD）：蔗糖为稳定剂，FVIII无B区，仍保留其活性， 无免疫活性，更安全，有效。(Kogenate FS) 第三代：鼠单抗，不含人和动物蛋白。(Advate）,rFVIII生产过程,BHK-21 细胞,(宿主),含rFVIII 基因的 质粒,母细胞库,(MCB),生产工作细胞库,(MWCB),每瓶 (1.5 ml) 含,大约15,000,000 细胞,2年!,食物(培养基)进入,蛋白 (rFVIII) 产出,2、血友病B替代治疗的制品选择,英国血友病中心理事会(UKHCDO)指南推

7、荐使用rFIX治疗HB,Keeling D,et al. Haemophilia. 2008;14(4):671-84.,用于替代治疗的制品,血浆,凝血酶原复合物(PCC),血浆源性FIX浓缩物,重组FIX制品(rFIX),基因重组工程技术 活性高 不受血浆来源短缺的限制 病毒污染少,3、血友病B替代治疗,1、FFP 10-30 ml/kg，qd或Bid. 2、PCCs/APCCs 剂量：kg 预计提高的因子水平/d. 例: 50 kg x 40 (%预计提高FIX) = 2000 U FIX/d. 3、 FIX或rFIX浓缩物(贝赋）,血友病A的替代治疗 （中国血友病专家共识, 2012年）

8、,替代治疗是目前唯一有效地制止血友病A出血的方法。 治疗原则： 治疗时机 越早越好，最好在症状出现2小时 以内，不要等体征出现开始治疗。 治疗越早，痛苦越小，因子制品所需量越少，康复越快， 花费越低。,（一）治疗原则和方案,避免肌肉注射和外伤。 禁服ASA或其他非甾体类解热镇痛药及可能影响 血小板聚集的药物 若有出血应及时给予足量的替代治疗。 尽量避免手术，如必须手术时应充分的替代治疗。,（二）制品选择,1、首选重组人凝血因子F（rh F）制品 2、或血浆源性F浓缩物； 3、仅在无上述制品时用冷沉淀或FFP）； 4、严重出血时，可选用rh Fa（诺其）制品。,替代疗法(2015血友病临床路径）

9、,（1）血浆源性人凝血因子和重组人凝血因子：因子半衰期812 小时，常需每日输注2-3次。重组人凝血因子，为人工合成， 病毒 等病原污染的可能性更低。 （2）冷沉淀物：含因子、纤维蛋白原等凝血因子，因子含量较新鲜 血浆高510倍，用于无条件使用因子制剂者。 （3）新鲜血浆或新鲜冰冻血浆：含所有的凝血因子等血浆蛋白，仅用于 无条件使用因子制剂和冷沉淀者。 （4）凝血酶原复合物浓缩剂：用于因子抑制物阳性者。,替代疗法(2015血友病临床路径）,出血部位 希望达到的因子水平（%） F剂量（U/Kg体重） 疗程（天） 关节 20-60 10-30 1-2 一般肌肉 20-60 15-25 1-2 深部

10、肌肉 60-100 30-50 4-7 胃肠道 40-60 20-30 7-10 口腔粘膜 30-50 15-25 直至出血消退 鼻衄 30-50 15-25 直至出血消退 血尿 20-50 10-25 直至出血消退 CNS 60-100 30-50 7-10 腹膜后 50-100 25-50 7-10 损伤或手术 50-100 25-50 直至出血消退,（四） 血友病B的替代治疗,首选人基因重组F制剂 或者病毒灭活的血源性凝血酶原复合物， 无条件者可选用新鲜冰冻血浆等。 1 U/kgF可使体内FIX:C提高1%，F半衰期约24 h，每天输注1次。,三、其他药物治疗,(一）1-去氨基-8-D-

11、精氨酸加压素（DDAVP）： 66-90%患者FVIII达30-50%IU/dl 剂量：0.3 g/kg/次+50 ml NS，iv gtt，1530 min，q12 h, 13 d 或皮下，鼻饲。治疗前测试性输注。 推荐（WFH）：轻型HA，vWD，少数中HA可能有效 优点：避免血制品病毒感染、方便，便宜。 不良反应: 暂时性面色潮红和水潴留，低钠血症，癫痫，脑水肿。 注意：幼儿应慎用；2岁，动脉硬化者禁用。,（一）DDAVP,vWF:Ag,（二）纤溶抑制剂,轻度出血可单用，或浓缩物辅助治疗。 6-氨基已酸（4-6g/d, iv gtt）或口服 氨甲环酸（0.25g, q12h-qd, iv

12、 gtt）或止血芳酸等。 尤其适合口腔或拔牙后出血（中和口腔内源性纤溶酶活性）。 7-10天局部或IV 血尿者禁用； 不可与PCC/APCC同时应用；可与rVIIa同时应用。 如必须同时用，应在末次PCC后4-6小时用。,四、预防治疗,定期预防性输注凝血因子, 使患者体内凝血因子维持1%, 防止或减少出血, 使重型患者尽可能保持相对健康状态。,杨仁池,等主编. 血友病. 上海: 上海科学技术出版社. 2007; 156-159.,预防治疗 （中国血友病专家共识, 2012年）,血友病规范治疗的重要组成部分，以维持正常关节和肌肉功能为目标 虽然不能始终维持凝血因子水平在1 IU/dl以上，但预防

13、性替代治疗已被 证明是有效的。 不能使已有的关节损伤逆转，但可以降低出血频率，延缓关节病变的 进展并提高生活质量。,中国血友病协作组儿童/预防治疗组 试行方案,血友病A：F制剂10 IU/kg，每周2次； 血友病B：F制剂10 IU/kg，每周1次。 引起国际关注，发展中国家模式！,Haemophilia.2006;12 Suppl 6:1-7 N Engl J Med.1993;328:453-9 Br Med J (Clin Res Ed).1983;286:929-33 Thromb Haemost.1992;67:600-2 Blood.2011;117:6367-70 Blood.2

14、007;109:4693-7 Blood.2007;109:1870-7 Clin Lab Haematol.2000;22:275-8,HA伴抑制物 与获得性血友病（AHA),Blood.1982;60:1103-9 Arch Intern Med.1987;147:1077-1078,同种异体抗体 vs 自身抗体,EACH2 (Haematologica.2009;94(4)：566575),获得性血友病诊断与治疗的国际建议,获得性血友病的止血治疗,EACH2 (Haematologica.2009;94(4)：566575),Thromb Haemost.1997;78(6):14637

15、,(75+17=92%),诺其治疗AHA的疗效,FVIII或IX抑制物5 BU的血友病（高滴度） 高免疫记忆反应的血友病伴抑制物（高反应） 获得性血友病(AH) 先天性FVII缺乏症 血小板无力症:GPIIb-IIIa和对血小板输注无效或不佳 外科手术大出血或难以控制的出血或有创操作的防治,诺其适应症,优点 不会刺激免疫记忆反应 术中及术后有效止血 可与抗纤溶药物同时用 无病毒传播 低血栓发生率 有效性与抗体滴度无关,缺点 短半衰期需反复用药 无判断疗效的实验室指标 价格昂贵,诺其,Blood.2007;109(5):1870-7 Br J Haematol.2006;133(6):591-605 EACH2 (Haematologica.2009;94(4)：566575),长期策略：永久性清除抗体,治疗基础病 免疫抑制：确诊AHA后尽早免疫抑制治疗 一线：糖皮质激素环磷酰胺、环孢素等 二线：利妥昔单抗（美罗华） 不推荐IVIG：对抗体清除无作用，包括单用或与其它药物联合使用 免疫吸附或血浆置换：快速清除或减少抗体：,