3.慢性乙肝的规范化抗病毒治疗,贾继东谢青

2、染的治疗的时机,Lok ASF. N Engl J Med 2002 Yim HJ, et al. Hepatology, 2006,7,抗病毒治疗的适应证,抗病毒治疗适应证,2倍正常上限,copies：拷贝 IU：国际单位 TBIL：总胆红素,2倍正常上限,10倍正常上限,8,ALT持续正常（每3个月一次），年龄30岁，伴有肝硬化或肝细胞癌家族史，建议行肝穿或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗（B2）。,明显肝脏炎症（2 级以上）或纤维化(2 级以上)（A1）。,抗病毒治疗的适应证,持续HBV DNA阳性、达不到治疗标准的患者,抗病毒治疗,存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和H

3、BeAg 情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）。,ALT持续处于12倍正常上限，特别是30 岁者，建议行肝活检或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2)。,抗病毒治疗适应证特殊考虑,9,用什么药物治疗抗病毒治疗的选择,10,病毒学应答,关键临床研究及基于临床实践研究均证实了核苷 (酸)类似物(NA)及干扰素(IFN)的抗病毒效果,11,目前抗乙肝药物种类,核苷（酸）类似物恩替卡韦 (Entecavir, ETV) 替诺福韦酯（Tenofovir disoproxil fumarate，TDF）替比夫定（Telbivudine，LdT）阿德福韦酯 (Adefovir dipi

4、voxil, ADV) 拉米夫定（Lamivudine, LAM）干扰素类常规干扰素聚乙二醇化干扰素,12,各种药物治疗一年后的HBV DNA （e抗原阳性的慢性乙型肝炎）,现有数据汇总: 非头对头比较应用不同的DNA检测方法 HBV DNA 不可测标准为 300-400 拷贝/ml,25%,36%,67%,21%,0,20,40,60,80,100,60%,ETV2,LdT3,LVD2,ADV5,10%,PEG IFN-alpha,PEG IFN alpha-2b6,1. Heathcote J, et al. J AASLD 2007, 2.Chang TT, et al. NEJM

5、 2006, 3. Lai CL, et al. Hepatol. 2005. 4. Lau GKK, et al. NEJM 2005. 5. Marcellin P, et al. NEJM 2003. 6. Janssen HLA, et al. Lancet. 2005.,TDF1,74%,恩替卡韦2,替诺福韦酯1,替比夫定3,拉米夫定2,聚乙二醇化干扰素 -2a4,阿德福韦酯5,聚乙二醇化干扰素 -2b6,HBV DNA 不可测(%),13,患者 (%),12%,18%,21%,27%,0,5,10,15,20,25,30,35,22%,29%,21%,1.Janssen HLA

6、, et al. Lancet. 2005. 2. Lau GKK, et al. NEJM 2005. 3. Lai CL, et al. Hepatol. 2005. 4. Heathcote J, et al. J AASLD 2007, 5.Chang TT, et al. NEJM 2006. 6 Marcellin P, et al. NEJM 2003.,各种药物治疗一年后的e抗原血清转换率（e抗原阳性的慢性乙型肝炎）,现有数据汇总: 非头对头比较应用不同的DNA检测方法 HBV DNA 不可测标准为 300-400 拷贝/ml,聚乙二醇化干扰素 -2b1,聚乙二醇化干扰

7、素 -2a2,替比夫定3,替诺福韦酯4,恩替卡韦5,拉米夫定5,阿德福韦酯6,14,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化, 干扰素疗程相对固定 HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。,15,29,70,18,67,0,11,49,0.5,38,0.2,0,24,0,20,40,60,80,患者 (%),17,3,1.2,?,4,0,1.2,1.2,0,adap

8、ted from EASL HBV Guidelines, J Hepatol 2012,第一代,第二代,第三代,非头对头研究,0,0,各个核苷（酸）类似物长期治疗耐药发生率比较,拉米夫定,阿德福韦酯,替比夫定,恩替卡韦,替诺福韦酯,16,干扰素治疗禁忌证,干扰素不良反应及处理,17,18,干扰素-抗病毒疗效的预测因素,治疗前的预测因素e抗原阳性的慢性乙型肝炎：HBV DNA300拷贝/ml，改用替诺福韦酯或加用阿德福韦酯治疗。对于已经开始服用阿德福韦酯的患者，如果治疗24周后HBVDNA较基线下降300拷贝/ml，改用替诺福韦酯或加用阿德福韦酯治疗。对于已经开始服用阿德福韦酯的患者：如果治疗

9、24周后病毒定量较基线下降2 log10 国际单位/ml，改用恩替卡韦或替诺福韦酯治疗（A1）。,28,抗病毒治疗推荐意见代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化,推荐意见11：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦或替诺福韦酯（A1）。干扰素有导致肝功能衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿性肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎用（A1）,29,耐药如何处理？,30,核苷（酸）类似物耐药的预防和处理,严格评估患者是否需要抗病毒治疗：对于肝脏病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg 阳性的免疫耐受期), 特别20,000 国际单位/ml，建议停止治疗（B1）,37,抗病毒治疗推荐意见H

10、BeAg阴性慢性乙型肝炎,推荐意见 9：核苷(酸)类药物：建议治疗达到HBsAg 消失且HBV DNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少 3 次复查，每次间隔 6 个月）仍保持不变时，可考虑停药（B1）,推荐意见 10：干扰素-和聚乙二醇干扰素-的推荐疗程 1 年。若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBV DNA较基线下降2 Log，建议停用干扰素-, 改用核苷(酸)类药物治疗（B1）,38,指南推荐意见的证据等级和推荐等级,特殊人群慢性乙肝患者管理,抗病毒治疗无应答及应答不佳,经过规范的普通干扰素-或聚乙二醇干扰素-治疗无应答的患者，可选用核苷（酸）类药物再治疗。在依从性良好的情况下，对于使用耐药基因屏障低的核苷（酸）类药物治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗。,慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版). 临床肝胆病杂志 2015: 1941-60,

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3.慢性乙肝的规范化抗病毒治疗,贾继东 谢青

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