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1、第 十 七 章 肝的生物化学,Biochemistry in Liver,生物化学教研室,概 述,肝细胞结构与功能的异质性(heterogeneity),原因,不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。,I 带 (门管周带 periportal zone) III 带 (小叶中心带 centrolobular zone) II 带 (介于I带与III带之间),以终末微血管为中轴,将肝小叶中的肝细胞分为三条带:,第 一 节 肝在物质代谢中的作用,Function of Liver in Material Metabolism,一、肝在糖代谢中的作用 作用:维持血糖浓度恒定,保障全身各组织,尤其
2、是大脑和红细胞的能量供应。,糖异生、 肝糖原的合成与分解、 糖酵解途径,回顾:肝内进行那些糖代谢途径?,不同营养状态下肝内如何进行糖代谢?,饱食状态 肝糖原合成 过多糖则转化为脂肪,以VLDL形式输出 空腹状态 肝糖原分解 饥饿状态 以糖异生为主 脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖,二、肝在脂类代谢中的作用,回顾:肝内进行的脂类代谢主要有哪些? 脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C)、脂蛋白的降解 (LDL),作用:在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。,肝在脂类代谢各过程中的作用,消化吸收 分泌胆汁,
3、其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需 合成 脂肪酸、甘油三酯、酮体、 胆固醇 、磷脂 分解 脂肪酸的氧化、 胆固醇的降解与排泄、LDL 的降解 运输 合成与分泌 VLDL; HDL; apo C; LCAT,三、肝在蛋白质代谢中的代谢,在血浆蛋白质代谢中的作用 合成与分泌血浆蛋白质(球蛋白除外) 清除血浆蛋白质(清蛋白除外)在氨基酸代谢中的作用 氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等(支链氨基酸除外)。 清除血氨及胺类,合成尿素。,四、肝在维生素代谢中的作用,脂溶性维生素的吸收 维生素的储存 是Vit A、E、K和B12的主要储存场所 维生素的运输 视黄醇结合蛋白的合成,Vit D结合蛋白的合成 维
4、生素的转化 Vit D3 25-(OH)-Vit D3 水溶性维生素辅酶的组成成分,五、肝在激素代谢中的作用,激素的灭活 (inactivation of hormone) 激素主要在肝中转化,降解或失去活性的过程称为激素的灭活。,* 主要方式:生物转化,第 二 节 肝的生物转化作用,Biotransformation Function of Liver,一、生物转化的概念,生物转化的定义 一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化 (biotransformation) 。生物转化的对象,非营养物质,生物转化的意义 对体内的非营养物质进行转化,使其灭活 (inactivate),或解毒(
5、detoxicate);更为重要的是可使这些物质的溶解度增加,易于排出体外。,生物转化的主要场所 肝是主要器官,其次是肾另外在肺胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。, 肝的生物转化作用解毒作用,二、生物转化反应的主要类型,概 述 第一相反应:氧化、还原、水解反应 第二相反应:结合反应,* 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。,* 物质即使经过第一相反应后,极性改变仍不大,必须与某些极性更强的物质结合, 即第二相反应,才最终排出。,(一)氧化反应最多见的生物转化反应,1. 微粒体依赖P450的加单氧酶系: 其中最重要的是依赖P450的加单氧酶。存在部位:微粒体内(滑面内质网)组成:Cyt P
6、450,NADPH+H+,NADPH-细胞色素 P450还原酶催化的基本反应 RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O,基本特点 能直接激活氧分子,其中一个氧原子加入底物分子中,另一氧原子被还原为水,故又称为混合功能氧化酶。,产物:羟化物或环氧化物举例:,苯胺,对氨基苯酚,多环芳烃的生 物转化过程,2. 线粒体单胺氧化酶系 单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO),存在部位:线粒体内,催化的反应 催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛,3. 醇脱氢酶及醛脱氢酶系,存在部位:胞液中,催化的反应 醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化
7、成醛。 醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸。,(二)还原反应 硝基还原酶类 (nitroreductase) 偶氮还原酶类 (azoreductase) 还原产物:相应胺类,(三)水解反应 多种水解酶类,结合对象:凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应,结合剂:葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团,(四)结合反应,1. 葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应,* 葡萄糖醛酸基的直接供体 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA),* 催化酶 葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferase
8、s, UGT),举例:,苯酚,+ UDP,苯葡糖醛酸苷,雌酮,2. 硫酸结合反应,* 硫酸供体 3磷酸腺苷5磷酸硫酸( PAPS),* 催化酶 硫酸转移酶 (sulfate transferase ),举例,+PAP,雌酮硫酸酯,3. 酰基化反应,4. 谷胱甘肽结合反应,异烟肼 乙酰辅酶A 乙酰异烟肼 辅酶A,环氧萘 谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽,6. 甲基化反应,5. 甘氨酸结合反应,尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺,甲基的供体:S - 腺苷甲硫氨酸(SAM),影响因素:年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等意义:指导用药,三、影响生物转化作用的因素,第 三 节 胆汁与胆汁酸的代谢,Metaboli
9、sm of Bile and Bile Acids,主要有机成分 胆汁酸盐(含量最高)、多种酶类等,一、胆汁,胆汁酸(bile acids)的概念 胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称,以钠盐或钾盐的形式存在,即胆汁酸盐,简称胆盐 (bile salts)。,(一)胆汁酸的分类按结构分,二、胆汁酸的代谢,游离胆汁酸,例:胆酸,结合胆汁酸,初级胆汁酸 是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸,包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。,次级胆汁酸 在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟基脱氧后生成的胆汁酸,包括脱氧胆酸及石胆酸。,胆酸,脱氧胆酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,鹅脱氧胆酸,石胆酸,次级胆汁酸,
10、初级胆汁酸,(二)胆汁酸的代谢,1. 初级胆汁酸的生成 部位:肝细胞的胞液和微粒体中 原料:胆固醇,胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路 限速酶:胆固醇7-羟化酶,胆固醇(27C),7-羟化胆固醇,初级胆汁酸(24C),结合型初级胆汁酸,过程,2. 次级胆汁酸的生成与肠肝循环,部位:小肠下段和大肠 过程,初级胆汁酸,次级胆汁酸,胆汁酸肠肝循环 胆汁酸肠肝循环概念,胆汁酸随胆汁排入肠腔后,通过重吸收经门静脉又回到肝,在肝内转变为结合型胆汁酸,经胆道再次排入肠腔的过程。,胆汁酸肠肝循环的过程,胆汁酸肠肝循环的生理意义 将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。,(三)胆汁酸的功能,
11、1.促进脂类的消化与吸收 立体构型亲水与疏水两个侧面,2.抑制胆汁中胆固醇的析出 胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值 101,疏水侧,亲水侧,甘氨胆酸的立体构型,第 四 节 胆色素的代谢与黄疸,Metabolism of Bile Pigment and Jaundice,胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物,包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。,胆色素的概念,胆红素(bilirubin)来源 体内的铁卟啉化合物血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。,约80来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。,一、胆红素的生成与转运,生成过程,部位 肝、脾、骨
12、髓单核巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中,过程,氨基酸,胆红素,胆红素的性质 亲脂疏水,对大脑具有毒性作用,胆红素的生成过程,目 录,胆红素的转运,意义 增加胆红素在血浆中的溶解度,限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。,竞争结合剂 如磺胺药,水杨酸,胆汁酸等,运输形式 胆红素清蛋白复合体,二、胆红素在肝中的转变,摄取 胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞,转运,转化,部位:滑面内网质 反应:结合反应(主要为结合物为UDP葡萄糖醛酸,UDPGA) 酶:葡萄糖醛酸基转移酶 产物:主要为双葡萄糖醛酸胆红素,另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素,统称为结合胆红素,葡糖醛酸胆红素的生成,胆
13、红素葡糖醛酸二酯的结构,排泄,结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中,再随胆汁排入肠道。,三、胆红素在肠道中的变化和胆色素的肠肝循环,结合胆红素,胆素原,胆素,过程,胆素原:中胆素原,粪胆素原,d -尿胆素原,胆 素:i -尿胆素,粪胆素, d -尿胆素,游离胆红素,胆素原的肠肝循环,胆素原肠肝循环的概念 肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收,经门静脉入肝,其中大部分再随胆汁排入肠道,形成胆素原的肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation)。,胆素原肠肝循环的过程,四、血清胆红素与黄疸,正常血清胆红素浓度 116mol/l (0.1 1mg/dl) 4/5为游离胆红素,其余为结合胆红素,两种胆红素的区别,黄疸(jaundice),概念 高胆红素血症 黄疸 隐形黄疸 种类(按血清胆红素的来源) 溶血性黄疸 (hemolytic jaundice) 肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice) 阻塞性黄疸(obstructive jaundice),由于肝细胞破坏,其摄取转化和排泄胆红素能力降低所致。,(二)肝细胞性黄疸,各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变,