口服药物的吸收课件

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1、第 二 章,口服药物的吸收,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,膜转运（membrane transport）：物质通过生物膜（或细胞膜）的现象。在药物的体内吸收、分布及排泄过程中起着十分重要的作用。 吸收（absorption）：药物从给药部位进入体循环的过程。药物只有吸收入血，达到一定的血药浓度，才会出现药理效应。因此吸收是发挥药效的重要前提。,一、生物膜的结构与性质,细胞膜的液态镶嵌模型示意图,生物膜的性质,膜的流动性 构成的脂质分子层是液态的，具有流动性。 膜结构的不对称性： 膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。 膜结构的半透性： 膜结构具有半透性，某些药物（脂溶性药物）能顺利通过，另

2、一些药物（脂溶性小的药物）则不能通过。 蛋白质 药物载体，与药物可逆性结合，转运 含水小孔 小分子水溶性物质,（三）膜转运途径,细胞通道转运：药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，透过细胞而被吸收的过程。（脂溶性药物、经主动机制吸收的药物） 细胞旁路通道转运：一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。（小分子水溶性药物）,二、药物转运机制,（一）被动转运（passive transport）,被动转运：指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。 单纯扩散：指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。 膜孔转运（pore transport）：细胞上有许多

3、含水的蛋白质细孔，孔径0.40.8nm，只有水溶性的小分子物质和水可由此扩散通过。 特点： 药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运 不需要载体，膜对药物无特殊选择性 不消耗能量 不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象,（二）载体媒介转运(carrier-mediated transport),载体媒介转运：借助生物膜上的载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程。 促进扩散（facilitated diffusion）：又称易化扩散，指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。 机制：细胞膜上的载体蛋白在膜外侧与药物结合后，通过蛋白质的自动旋转或变构将药物转入细胞膜内

4、。 特点： 药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运 不消耗能量 需要载体的参与，对转运物质有专属性要求，可被结构类似物竞争性抑制，有饱和现象。,主动转运（active transport）：借助载体或酶促系统的作用，从膜低浓度侧向高浓度侧的转运。 特点： 逆浓度梯度转运 需要消耗机体能量 需要载体参与，载体物质通常与药物有高度选择性，结构类似物能产生竞争性抑制作用 主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，载体有饱和现象 受代谢抑制剂的影响 有结构特异性和部位特异性,被动转运时药物浓度与转运速率呈线性关系，为一级速率过程；载体媒介转运的速率随药物浓度的变化而增加直至饱和，服从米氏方程（M

5、ichealis-Menten）。,药物溢出泵（drug flux pump）,存在于细胞膜上的P-糖蛋白可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。 这是一个逆吸收方向的主动过程，其结果会导致药物透膜吸收减少，血药浓度降低。 因此抑制P-糖蛋白的表达可促进药物的吸收，提高药物的生物利用度。,（三）膜动转运（membrane mobile transport）,通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。 胞饮作用：摄取的药物为溶解物或液体。 吞噬作用：摄取的物质为大分子或颗粒状物。,三、胃肠道的结构和功能,吸收可在口腔、胃、小肠、大肠、直肠、肺泡、皮肤、粘膜等部位的上皮

6、细胞中进行。胃肠道的吸收部位包括胃、小肠、大肠，其中以小肠吸收最为重要。,（一）胃,胃的表面积较小，虽然有许多褶壁，但由于缺乏绒毛，吸收面积有限，除一些弱酸性药物有较好吸收外，大多数药物吸收较差。 液体剂型能与胃壁较好的接触，有利于药物通过胃粘膜上皮细胞，故吸收较好。 药物在胃中的吸收机制主要是被动扩散。,（二）小肠,小肠分为十二指肠、空肠和回肠。 小肠表面有环状褶壁、绒毛和微绒毛，故吸收面积极大，约为200m2。 绒毛内含丰富的血管、毛细血管以及乳糜淋巴管，是物质的吸收部位。 小肠液的pH约57，是弱碱性药物吸收的最佳环境。,小肠绒毛和微绒毛示意图,（三）大肠,大肠包括盲肠、结肠和直肠。 大

7、肠无绒毛结构，表面积小，因此对药物的吸收不起主要作用。 直肠下端接近肛管部分，血管相当丰富，是直肠给药的良好吸收部位。,思考题：生物膜的结构和特点是什么？ 药物转运机制有哪几种？各有哪些特点？,第二节 影响药物吸收的生理因素,消化系统因素 循环系统因素 疾病因素,一、消化系统因素,（一）胃肠液的成分与性质 胃液的主要成分是胃酸（盐酸），pH约13，胃液到达十二指肠后，受胰液中HCO3-中和，使pH增高。小肠自身分泌弱碱性液体，pH约67，大肠粘膜分泌的肠液pH更高。 消化道中不同的pH环境决定弱酸性和弱碱性物质的解离状态，分子型药物比离子型药物易于吸收。 胃肠液中含有酶类、胆盐及粘蛋白等物质，

8、对药物吸收产生不同的影响。,（二）胃排空和胃空速率,胃排空：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称为胃排空。 胃空速率（gastric emptying rate） ： 胃排空速率慢，药物在胃中停留时间长，与胃粘膜接触机会和面积增大，主要在胃中吸收的弱酸性药物吸收会增加。 胃排空速度快，到达小肠所需的时间短，对于以小肠吸收为主的药物，促进吸收，产生药效时间也加快。,影响胃排空时间的影响因素,（三）肠内运行,小肠的固有运动有： 分节运动 蠕动运动 粘膜与绒毛的运动 肠的固有运动可促进固体制剂进一步崩解，使之与肠液充分混合溶解，增加了药物与吸收粘膜表面的接触，有利于药物的吸收。,（四）食物的影响,（

9、五）胃肠道代谢作用的影响,药物首过代谢示意图,二、循环系统因素,（一）胃肠血流速度,图 安替比林和水杨酸在大鼠空肠吸收时的血流速度依赖性,肝的首过作用（first pass effect）： 透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉入肝后，在肝药酶作用下药物可产生生物转化，使药物进入体循环的量减少。 肝首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈低，药效也会降低。 淋巴循环 由于淋巴液从肠淋巴管、胸导管直接进入全身循环，故可避免肝的首过效应。 由于淋巴液的流速很慢，药物在消化道中的吸收主要通过毛细血管向循环系统转运，淋巴系统的转运几乎可忽略，但它对大分子药物的吸收起着重要作用。,三、疾病因素,疾病

10、对药物吸收的影响主要是造成生理功能紊乱而影响药物的吸收。 胃酸缺乏的病人：胃液的pH与正常人不同，pH的变化能影响药物从剂型中的溶出及吸收。 腹泻的病人：肠内容物快速通过小肠，降低药物的吸收，或改变肠绒毛生理功能干扰吸收。 甲减的病人：肠道的运动速率往往降低，维生素B2在小肠的吸收部位滞留的时间延长，吸收增加，甲抗则相反。,第三节 影响药物吸收的物理化学因素,一、解离度与脂溶性 （一）解离度 对弱酸或弱碱性药物而言，由于受到胃肠道pH值的影响，药物以未解离型和解离型两种形式存在，二者所占比例由药物的解离常数pKa和吸收部位pH值所决定。 脂溶性较大的未解离型分子容易通过上皮细胞的类脂质膜，而解

11、离后的离子型不易通过，难以吸收。 pH-分配假说：胃肠道内已溶解药物的吸收受未解离型药物的比例和未解离型药物脂溶性大小的影响。药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数。,胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物解离常数pKa与消化道pH的函数： 弱酸性药物： pKa pHlg（Cu / Ci） 弱碱性药物： pKa pHlg（Ci / Cu） Cu、 Ci分别表示未解离型和解离型药物浓度 pKa pH 时，Cu / Ci 1， 各占 50 ；pH变动1 时，Cu / Ci随之变动10倍 弱酸药物 pKa pH时，如酸性药物在胃中，未解离型药物浓度比例大； 弱碱药物 pKa p

12、H时，解离型药物浓度比例大， 随着小肠pH从上到下逐渐增大，未解离型药物浓度增大，药物吸收量增加。,例：弱酸性药物水杨酸的pKa为3.0，在胃（pH 1.0）中解离型与未解离型的比例： 3.0-1.0lg （Cu / Ci ） Cu / Ci 100:1 结果显示，水杨酸在胃中有99%呈分子型，故易被胃吸收。 例：弱碱性药物奎宁的pKa为8.4，在胃（pH 1.0）和小肠（pH 6.0）中解离型与未解离型的比例： 在胃中：8.4-1.0 lg (Ci/Cu) Ci/Cu 2.5107:1 在小肠中：8.4-6.0 lg (Ci/Cu) Ci/Cu 250:1,无论在胃中还是在小肠内，酸性药物的

13、吸收百分率随着pKa值的增加而增大，碱性药物的吸收百分率随pKa值的增加而减小。,图 药物的pKa与大鼠胃肠道吸收的关系 A 药物的胃吸收 B 药物的小肠吸收,（二）脂溶性,评价药物脂溶性大小的参数是油/水分配系数Ko/w pKa大小相仿的药物，通常油/水分配系数大的易被吸收。,巴比妥衍生物的油/水分配系数与大鼠小肠中的吸收,通常药物的Ko/w大，其吸收率也大，但Ko/w与药物的吸收率不成简单的比例关系。脂溶性太强的药物其吸收率反而下降，主要是因为难以从类脂膜中游离入水性体液中而导致难以被吸收。 对于主动吸收的药物，其吸收受载体或酶的转运而实现，因此与药物的脂溶性无关。通过细胞旁路转运吸收的药

14、物，脂溶性大小与其吸收也没有直接相关性。,二、溶出速率（dissolution rate）,溶出速率：指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。 以固体状态给药的口服制剂在吸收前必须在胃肠道液体内溶解。难溶性药物或溶出速率很慢的药物往往成为吸收过程的限速阶段。,药物在扩散层中饱和浓度Cs，与总体介质浓度C形成浓度差。其溶出速率可用Noyes-Whitney方程描述：dC/dt为药物的溶出速率，D为溶解药物的扩散系数，S为固体药物与溶出介质间的接触面积，h为扩散层厚度。Cs为药物在胃肠液或溶出介质中的溶解度，即饱和浓度。,（一）药物溶出理论,（二）影响溶出的药物理化性质,药物的溶解度 药物的溶解

15、度与溶出速度直接相关，当药物在扩散层中的溶解度增大，扩散层与总体液体可形成较大的浓度差，则药物溶出速度加快。 药物溶解度与pH关系密切。pH增大，弱酸性药物的溶出速率增大；弱碱性药物的溶出速率降低。,粒子大小 药物粒子越小，则与体液的接触面积越大，药物的溶出速度增大，吸收也加快。 为达到增加某些难溶性药物的溶出速度和吸收的目的，可采用微粉化的技术。,球形粒子的直径和1g粒子的总表面积（密度1）,例：不同粒径的非那西丁混悬液给志愿者服用后的不同的血药浓度,多晶型 多晶型：化学结构相同的药物，由于结晶条件不同，可得到数种晶格排列不同的晶型，这种现象称为多晶型。 多晶型中有稳定型、亚稳定型和无定型。

16、 各种晶型在物理性质上有差别，常常有不同的红外光谱、密度、熔点、溶解度及溶出速度。 大约有1/3的有机化合物具有多晶型。在多晶型中往往只有一种晶型是稳定的，其它为亚稳定型。由于亚稳定型有较高的溶解度和较快的溶出速率，有利于制剂的制备。,表面活性剂 表面活性剂可增加药物的溶解度。小肠中一些难溶性药物的溶解度可因胆汁中某些组分的存在而呈线性增加，如胆盐、卵磷脂和甘油单油酸酯。当这些组分的浓度大于它们的临界胶束浓度时，可形成胶束，起到对药物的增溶作用。 如灰黄霉素、格鲁米特、地高辛、白细胞三烯-D4拮抗剂和吉非贝齐。通过加入生理浓度的胆盐，这些水中难溶性成分的溶解度最大可增加100倍。,形成复合物 通过络合助溶作用可以增加药物的溶解度 例如：烟碱可增加某些难溶性药物的溶解度，如安定、黄体酮和一些抗癌核苷，其比例为11。对于黄体酮，当烟碱浓度为3.3mol/L时，其在水中的溶解度可提高600倍。 药物与环糊精形成包合物也可增加药物的溶解度。目前新开发的环糊精衍生物不仅具有较好的水溶性，而且毒性较低，如被HP-CD包合后的氨甲酰氮卓水溶性提高2500倍。,