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1、肿瘤标志物的 联合检测及质量控制,仙桃一医检验科 陈杰,一、什么是肿瘤标志物 二、常用的肿瘤标志物 三、为什么要联合检测 四、肿瘤标志物检测的质量控制 五、正确认识肿瘤标志物的检测,根据世界卫生组织的报道，肿瘤疾病的发病率在逐年上升，并有年轻化的趋势；估计2020年全球肿瘤病人将增加到1500万。,WHO权威发布,世界卫生组织（WHO）指出：若能早期诊断并及时治疗，90%95%的肿瘤是可以治愈的。 其原理是，一般肿瘤细胞在癌前病变时，会产生表达肿瘤异常蛋白质，多数肿瘤从癌前病变发展到0.5 cm 以上的占位性病变需要 5 a10 a的时间。如果能够在这段时间内运用肿瘤标志物检测技术，早期检测到
2、患者血液中肿瘤所表达的异常蛋白质，就可以早期发现、早期诊断，并获得早期治疗（三早）的良好效果。,肿瘤诊断目前主要依赖影像学检查、生化学、细胞学和免疫学检验。后者主要是检测血清中肿瘤标志物，由于敏感性、特异性相对较高，较为经济，检查时痛苦少，适于大批量标本检测，肿瘤标志物的开发和应用受到了广泛的关注。,一、什么是肿瘤标志物 二、常用的肿瘤标志物 三、为什么要联合检测 四、肿瘤标志物检测的质量控制 五、正确认识肿瘤标志物的检测,一、什么是肿瘤标志物,肿瘤标志物（tumor markers，TM）是指在肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身合成、释放，或由机体对肿瘤细胞反应而产生的标志肿瘤存在和生长的
3、一类物质。主要包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺、癌基因产物等。,TM的发现概况,第一代（肿瘤代谢产物） 1846 Bence-Jones 尿肿瘤特异蛋白（Ig轻链） 1928 Zoudek （人绒毛膜促性腺激素）HCG 1932 Cushing 肿瘤异位激素（ACTH） 1959 Market PAP，AKP，LDH及同工酶 1960 Newell 肿瘤畸变染色体,TM的发现概况,第二代（肿瘤自身抗原） 1963 Abelev AFP 1965 Gold，Freedman CEA,TM的发现概况,第三代（糖类抗原） 1977 Kato SCC （糖蛋白） 1979 美Kaprowski C
4、A19-9（糖脂） 1981 美NCI CA72-4（糖蛋白） 1983 Lindholm CA50（糖脂-节苷脂） 1983 Base，Klug CA12-5（糖蛋白） 1985 Tobies CA15-3（糖蛋白）,肿瘤标志物的分类,按肿瘤标志物来源分类肿瘤组织产生的标志物：胚胎抗原、同工酶、激素、组织特异性抗原、粘蛋白、糖蛋白、糖脂、癌基因及其产物、多胺类等。肿瘤与宿主相互作用产生的标志物：血清铁蛋白、免疫复合物、同工酶、白细胞介素受体、肿瘤坏死因子等。 按肿瘤标志物本身的化学特性分类蛋白质类、糖脂类、酶类、激素类。,理想的肿瘤标志物,灵敏度高，使肿瘤能早期发现，早期诊断； 特异性好，即
5、肿瘤患者为阳性，而非恶性肿瘤患者为阴性，能对良、恶性肿瘤进行鉴别； 能对肿瘤进行定位，即具有器官特异性； 与病情严重程度、肿瘤大小或分期有关，即肿瘤越大或越晚期，肿瘤标志物浓度越高； 监测肿瘤治疗效果，即肿瘤标志物浓度增高或降低与治疗效果密切相关；,理想的肿瘤标志物,监测肿瘤的复发，即肿瘤治疗后肿瘤标志物浓度降低，肿瘤复发时明显升高； 预测肿瘤的预后，即肿瘤标志物浓度越高，预后越差，反之亦然 存在于体液特别是血液中易于检测。 然而，目前所应用的肿瘤标志物均未达到上述要求，但如正确合理使用，仍有很大临床价值，关键是要正确评价肿瘤标志物检测的临床意义。,肿瘤标志物的临床应用,正常人群中的筛查 有症
6、状者的辅助诊断 癌症的临床阶段的分期 疾病进程的预后指标 评估治疗方案 判断癌症是否复发 治疗应答的监测,一、什么是肿瘤标志物 二、常用的肿瘤标志物 三、为什么要联合检测 四、肿瘤标志物检测的质量控制 五、正确认识肿瘤标志物的检测,二、常用的肿瘤标志物,甲胎蛋白（AFP） 癌胚抗原（CEA） 2-微球蛋白（ 2-MG） 铁蛋白（SF） 细胞角质素片段抗原21-1（CYFRA21-1） 鳞状上皮癌相关抗原（SCC-Ag） 前列腺特异抗原（PSA） 组织多肽抗原（TPA） 糖类抗原（CA50、CA125、CA15-3、CA199、 CA242、CA72-4） 神经元特异性烯醇化酶（NSE） 前列腺
7、酸性磷酸酶（PAP） 激素类肿瘤标志物,蛋白类肿瘤标志物,糖脂类肿瘤标志物,酶及同工酶类肿瘤标志物,激素类肿瘤标志物,甲胎蛋白（AFP）,胎儿发育早期，由肝脏和卵黄囊合成的一种血清糖蛋白，电泳时位于白蛋白和1球蛋白之间，胎儿出生后不久即逐渐消失。成人血清中含量甚微。参考值：400ng/ml近20% AFP正常（2）病毒性肝炎、肝硬化绝大部分AFP400ng/ml,甲胎蛋白（AFP）,（3）内胚层癌、畸胎瘤、睾丸癌、卵巢癌、胃癌与其伴肝转移者AFP可升高（4）妇女妊娠3个月后，AFP开始升高，7-8个月时达高峰，一般在400ng/ml以下，分娩后3周恢复正常妊娠期AFP异常升高，胎儿神经管缺损、
8、畸形？,癌胚抗原（CEA）,是一种可溶性糖蛋白，胚胎期主要存在于胎儿的胃肠管、胰腺和肝脏。胃肠道恶性肿瘤时可见血清CEA升高，在乳腺癌、肺癌及其他恶性肿瘤中也可出现表达，并分泌于体液中。 参考值：5ng/ml,癌胚抗原（CEA）,临床意义：（1）CEA升高主要见于结/直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫及子宫颈癌、泌尿系肿瘤等，其他恶性肿瘤也有不同程度的阳性率。（2）肝硬化、肝炎、肺气肿、肠道憩室、直肠息肉、结肠炎等良性病CEA可升高。（3）癌症越晚期，CEA越高。,癌胚抗原（CEA）,（4）体积越大，CEA越高 （5）转移者，CEA高 （6）腺癌敏感，其次是鳞癌和低分化癌，
9、分化程度越高阳性率越高 （7）正常人吸烟者CEA升高 （8）癌症病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高,前列腺特异抗原（PSA）,PSA是由前列腺腺泡和导管的上皮细胞分泌的一种单链糖蛋白，存在于前列腺上皮细胞的胞浆中。正常人血清内含量极微。分为少量的游离型PSA（f-PSA），大量的复合型PSA（c-PSA）。 参考值：35岁 1.6 ng/ml36-45岁 2.0 ng/ml46-55岁 3.1 ng/ml56-66岁 5.4 ng/ml,不同年龄需要不同的Cut-off,PSA血清检查的现实情况,PSA的正常值为4ng/ml 在2-10ng/ml有交叉情况假阳性会在4-10ng/m
10、l出现 65%良性错判假阴性会在2-4ng/ml出现 20%癌症漏检,前列腺特异抗原（PSA）,临床意义：PSA是目前广泛应用于前列腺癌的肿瘤标志物。血清中的PSA绝大部分来源于前列腺，具有前列腺组织特异性而不具前列腺癌特异性。良性前列腺增生症（BPH）时，血清PSA可增高；小型前列腺癌时PSA可无明显增高，即血清PSA在前列腺癌诊断中的敏感性和特异性仍有待提高。,前列腺特异抗原（PSA）,（1）前列腺癌血清PSA升高，阳性率在50%-80%（2）前列腺增生、前列腺炎、肾脏和泌尿生殖系统的疾病也可见血清PSA升高良性前列腺增生血清中游离PSA的比例是显著增高的。,前列腺特异抗原（PSA）,（3
11、）PSA水平随年龄的增加而增加，一般以每年0.04ug/L的速度递增。 （4）PSA水平与前列腺的体积有关，但两者并不具有相关性。 （5）有关前列腺损伤的各种检查均可引起PSA的明显升高。,前列腺特异抗原（PSA）,虽然妇女没有前列腺器官，PSA也存在于几种女性组织和体液中，具有临床应用价值。PSA阳性乳腺癌患者治愈率较高。乳头溢液中PSA的水平提示患乳腺癌的危险性。,糖类抗原50（CA50）,CA50是1983年Lindholm等从抗人结肠癌、直肠癌Colo-205细胞株的一系列单克隆抗体中筛选出一株对结肠癌、直肠癌有强烈反应，但不与骨髓瘤细胞及血淋巴细胞反映的单克隆抗体所能识别的抗原。CA
12、50存在于细胞膜内。是一种广谱的肿瘤标志物 。 抗原决定簇为唾液酸Lea血型物质与唾液酸-N-四氧神经酰胺。参考值：20U/ml,糖类抗原50（CA50）,临床意义： （1）见于肝、肺、胃、结/直肠、胰腺、胆囊、肾、子宫、卵巢、乳腺、膀胱、前列腺癌、淋巴、黑色素瘤等 （2）肺炎、肾炎、胰腺炎、结肠炎等某些感染性疾病血清CA50升高 （3）某些溃疡性疾病、自身免疫性疾病也有CA50升高的现象。,糖类抗原125（CA125）,CA125是1983年Bast等从上皮性卵巢癌检测出可被单克隆抗体OC125结合的一种糖蛋白。参考值：35U/ml,糖类抗原125（CA125）,临床意义： （1）卵巢癌血清
13、CA125升高，阳性率61.4%；治疗有效CA125下降；复发CA125升高先于症状；CA125是判断疗效和复发的良好指标。 （2）其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率。宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌 43% 胰腺癌50% 肺癌41% 胃癌47% 结/直肠癌34% 乳腺癌40%,糖类抗原125（CA125）,（3）其他非恶性肿瘤，也有不同程度的升高，但阳性率较低；如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等 （4）在许多良性和恶性胸、腹水中发现CA125升高 （5）早期妊娠，也有CA125升高,糖类抗原15-3（CA15-3）,CA15-3是1984年Hilkens等从人乳脂肪球膜上糖
14、蛋白MAM-6制成的小鼠单克隆抗体（115-DB）；1984年Kufu等自肝转移乳腺癌细胞膜制成单克隆抗体（DF-3），故命名CA15-3。对乳腺癌的诊断和治疗随访有一定价值，但在乳腺癌的早期敏感性较低是其不足。 参考值：31U/ml,糖类抗原15-3（CA15-3）,临床意义： （1）乳腺癌患者CA15-3升高，乳腺癌初期的敏感性 60%乳腺癌晚期的敏感性 80%CA15-3对乳腺癌的疗效观察、预后判断，复发和转移的诊断有重要价值。,糖类抗原15-3（CA15-3）,（2）其他恶性肿瘤也有一定的阳性率 如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。 （3）肝脏、胃肠道、肺、乳腺、
15、卵巢等非恶性肿瘤性疾病，阳性率一般10%。,糖类抗原19-9（CA19-9）,CA19-9是一种粘蛋白型的糖类蛋白肿瘤标志物，为细胞膜上的糖脂质，分子量大于1000kD。因由鼠单克隆抗体116NS19-9识别而命名。是迄今报道的对胰腺癌敏感性最高的标志物。在血清中它以唾液粘蛋白形式存在，分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠和正常成年人胰腺、胆管上皮等处。是存在于血液循环的胃肠道肿瘤相关抗原，但正常人组织中含量甚微。 参考值：35U/ml,糖类抗原19-9（CA19-9）,临床意义： （1）胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌，CA19-9明显升高，尤其胰腺癌晚期的阳性率可达75%，是重要的辅助诊断指标，但早
16、期诊断价值不大。 （2）胃癌的阳性率 50%结/直肠癌的阳性率 60%肝癌的阳性率 65%,糖类抗原19-9（CA19-9）,（3）其他恶性肿瘤也有一定的阳性率如：乳腺癌、卵巢癌、肺癌等 （4）某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等 （5）CA19-9的检测对上述肿瘤的疗效观察、预后判断、复发和转移的诊断均有重要意义。,糖类抗原242（CA242）,CA242是一种唾液酸化的黏蛋白类型的糖抗原，其单克隆抗体是Lindholm 等于1985年通过杂交瘤技术用人结肠癌细胞株COLO205免疫鼠而得，免疫组化研究发现CA242在恶性组织如胰腺癌和结肠癌中有明显表达，而在其他器官的腺癌中亦有轻度表达。参考值：12U/ml,糖类抗原242（CA242）,
