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1、抗精神病药物的遗传药理学,刘昭前教授,刘昭前,中南大学临床药理研究所,Company name,内 容,1.概述,2.抗精神病药物疗效的遗传变异,3.抗精神病药物的副作用,4.小结,Company name,PHARMACOGENETICS 遗传药理学 研究遗传因素在药物反应个体变异中的作用。机体内药物作用靶点（受体）、药物转运体和药物代谢酶是在一定基因指导下合成的，所以遗传基因的变异是构成药物反应差异的决定因素。PHARMACOGENOMICS 药物基因组学 应用DNA序列的信息研究与药物相关的蛋白结构和功能。(研究范围广),药物基因组学和遗传药理学,Company name,长期以来，临床
2、用药总是针对同一种疾病应用相同的药物和剂量。在世界各国，当医生给病人使用药物时，都是根据开发这一药物的国家以当地种族人群为试验对象得出的给药剂量用药，结果因为这种药物剂量可能并不适合其它国家的人群而导致物疗效不佳，甚至出现严重的不良反应(propranolol)在我国，目前病人应用的药物剂量基本上也是根据国外剂量标准来使用，结果由于个体差异和种族差异(基因序列不同)的原因常常导致相当比例的病人药物疗效差。,Company name,据全国“百姓安全用药调查”显示，中国不合理用药的情况十分严重，约占用药者的12%32%，全国平均每年五千多万住院病人中至少有二百五十万人与药物不良反应有关，不合理用
3、药导致的死亡人数达十九万多人，(TA:10万人)平均每天死亡520人左右。如何进行合理用药和以基因为导向的个体化用药是药学领域中基础研究和临床应用研究的重要课题。(863-生物和医药技术领域“常见重大疾病全基因组关联分析和药物基因组学研究”,总投入2亿,高血压、糖尿病、肺癌) 20%95%的药物反应差异是由基因所引起,Company name,Genes,Environment,II糖尿病,乳腺癌,男性心肌梗死,原发性高血压病,冠心病,I糖尿病,苯妥英,锂,水扬酸,异戊巴比妥,双香豆素,阿司匹林,安替匹林,保泰松,遗传和非遗传因素在药物代谢和疾病易感性中的作用,Company name,课题的
4、选择,了解研究所20多年来的研究内容和轨迹了解遗传药理学和药物基因组学的发展方向多阅读本领域最新的、最权威的文献了解Your mentor的研究方向课题创新，不能是简单的重复技术和研究方法一定要先进课题的可行性博士课题研究内容要更新和更广，有延续性,Company name,PART 精神分裂症概述,精神分裂症(schizophrenia)是精神病的一种， 具有感知、思维、情感、行为等多方面的障碍和精 神活动的不协调，精神活动与环境不协调等特征。多起病于青壮年，一般具有无意识障碍及智能障碍。,Company name,阳性症状（正常功能的过度发挥） 幻觉、妄想、思维分裂、 感觉障碍、情感异常,
5、阴性症状（正常功能的缩减或丧失） 情感迟钝、言语贫乏、 快感缺失、孤僻不合群,认知 记忆、学习功能的减退,情绪症状 回避社交、自杀待倾向,FUNCTION,精神分裂症的症状,Company name,精神分裂症的流行病学调查,世界人口的1%。分布于世界的各个地区和不同人种 热带地区相对较少 80年代以来，我国精神病的患病率超过人口的1%，其中以精神分裂症占首位，患病率为5.9。美国和欧洲要比第三世界高出10-100 倍。首次诊断在 15-30 岁, 其中30-40%可获得治愈。,Company name,精神分裂症的遗传学,有家族史单卵双生儿的发生率为 50%,Company name,精神分
6、裂症的分子生物学特征,精神分裂症患者脑内神经化学状态紊乱,探究脑细胞间神经递质传输机制是目前国家重点攻关课题。 主要有三条传输通路: 多巴胺（dopamine）5-羟色胺（serotonin）去甲肾上腺素（norepinephrine）,Company name,精神分裂症的病因学,精神分裂症的病因和发病机理还不明确。目前认为与遗传因素、精神因素、社会环境因素和躯体因素有关。理论和假说:多巴胺假说五羟色胺（5-HT）假说甲基转移假说去甲肾上腺素能神经功能异常假说,Company name,多巴胺假说:精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其 浓度或代谢增加，而是多巴胺受体的敏感性增加; D
7、A受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不 同的临床症状群有关; 原发性前额叶DA功能降低引起阴性症状; 继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进引起阳性症状;,Company name,五羟色胺（5-HT）假说:5-HT是一种重要单胺递质, 与心境障碍、焦虑、自杀、精 神分裂症的病因学有关; 精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变，表明大脑 皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活动亢进; 阴性症状由边缘系统多巴胺能神经元的激发点火受到抑制 所致，5-HT2拮抗剂能恢复多巴胺能神经元的这一功能，从而改善阴性症状来治疗精神分裂症,Company name,药物治疗电休克治疗心理
8、治疗,抗精神病药物,精神分裂症的治疗,Company name,抗精神病药物,1950s, 从染料中合成的氯丙嗪是第一个抗精神 病药物（antipsythotics),开创了精神病药物治疗新 纪元抗精神病药物几乎用于治疗所有的精神病，包括精神 分裂症、具精神病性症状的情感障碍、器质性精神障 碍有关的精神症状APs分为两类:典型性APs和非典型性APs.,Company name,常用抗精神病药物及剂量,Company name,抗精神病药物市场(处方情况),传统药物及氯氮平占所有患者的64；维思通为20(稳定期急性期病人),Company name,典型抗精神病药作用机制,阻断中脑-大脑皮层和
9、中脑-边缘系统多巴胺通路的D2受体：阳性症状和继发认知和阴性症状得到改善。 阻断黑质-纹状体多巴胺通路的D2受体：运动障碍得到改善。,Company name,非典型抗精神病药作用机制,多受体作用机制：以D2拮抗为基础，强调DA/5-HT、DA/Glutamine、DA/Ach和DA/Glutamate/5-HT相互作用的动态平衡。 D2受体占有的快速解离：持续的D2受体占有并非抗精神病药疗效所必备的特性，当内源性DA浓度较高时更具竞争性。 受体亚型选择性作用：D4拮抗、 D2部分激动、D1激动；5-HT1A激动、5-HT2A拮抗；甘氨酸位点激动等。 不同脑区相对选择性作用。,Company
10、name,目前治疗模式下存在问题治疗个体差异,Cunningham (1999) 认为, 60 %70 %患者对经典抗精神病药物有效, 30 %40 %患者伴严重和持久不良反应, 如锥体外系反应(EPS) , 高泌乳素血症和迟发性运动障碍(TD) 。 Kane等(1988) 研究显示, 氯氮平对30 %60 %难治性精神分裂症有效。虽然非典型抗精神病药EPS和TD 明显减少, 但还存在自身不良反应, 如体重增加, 脂代谢紊乱和血糖升高 。 由此可见, 抗精神病药在疗效和不良反应存在明显个体差异, 呈现多样化结果。,Company name,Company name,Part II-抗精神病药物
11、疗效的遗传变异,Company name,药物代谢酶的遗传变异,抗精神病药物的生物转化存在广泛的个体差异,导 致稳态血药浓度不同,从而引起疗效和毒性作用的显 著不同.大部分抗精神病药物具有高度亲脂性,且通过 CYP450酶代谢.了解抗精神病药物代谢相关的CYP酶,包括基因多 态性和影响CYP活性的药物-药物相互作用,对于临床 合理安全用药至关重要.,Company name,CYP450(cytochrome P450)主要调控相药物代谢反应.参与抗精神病药物代谢的主要有CYP1A2、CYP2C 、CYP2D6和CYP3A.编码CYP450酶基因的基因多态性可能导致酶活性的 增加,降低或失活,
12、 引起超快代谢者(UM)、快代谢者 (EM)和慢代谢者(PM).从而引起药物疗效的差异.,Company name,International Review of Psychiatry (2004), 16(4), 311319,Company name,Clin Pharmacokinet 2002; 41 (7): 453-470,Company name,CYP2D6: 占人类肝脏总CYPs表达的2%; 位于22号染色体长臂; 部分或几乎全部的抗精神病药物由CYP2D6代谢,包括大部分典型性APs和一些非典型性APs,例如氟哌啶醇、利培酮 、硫利达嗪、氯丙嗪和珠氟噻醇等. CYP2D不能
13、被诱导,Company name,Schematic presentation of the relationship between the debrisoquine metabolic ratio,MR: debrisoquine/4-hydroxy-debrisoquine,UM = ultrarapid metabolisers.,PM = poor metabolisers;,EM homozygous = homozygous extensive metabolisers;,EM heterozygous = heterozygous extensive metabolisers;
14、,Johansson I et al. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90,Company name,Jerling et al. found an average 3-fold difference in oral clearance of perphenazine between PM and homozygous EM patients.Linnet and Wiborg found a 2-fold higher median concentration per dose unit(C/D) in 8 PM than in 56 EM patients wi
15、thout interacting comedication,Two studies have investigated the relationship between the CYP2D6 genotype and the steady-state plasma concentrations of perphenazine in patients on long-term therapy.,Perphenazine,Company name,在单一口服珠氯噻醇后,珠氯噻醇的半衰期在6名PM (29.9 6.6 hours)中明显长于6名EM (17.6 6.9 hours) . 在PM者中
16、的珠氯噻醇口服清除率为EM的1/3.,Zuclopenthixol（珠氯噻醇）,Dahl ML et al. Acta Psychiatr Scand1991; 84: 99-102,Company name,median steady-state C/Ds of risperidone were 0.6, 1.1, 9.7 and 17.4 nmol/L in UM, Homo EM, hetro EM and PM. 2.The risperidone/9-hydroxyrisperidone ratio was also strongly associated with the CYP2D6 genotype.,
