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1、第二节 混合与制粒,概述制粒是片剂生产中主要工艺流程之一，分为湿法制粒和干法制粒。,湿法制粒为常用且有效的制粒法，由混合、制湿粒及颗粒干燥三部分组成，其中混合和制湿粒有时在同一台机器中完成。干法制粒采用大片法和滚压法，主要通过机械压力使均匀混合的处方压制成片剂，通过制粒机整粒得到较为均匀的颗粒。,混合、制粒的目的,减少组分间的非均匀性防止颗粒中药物的分离改善药物的流动性和可压性消除间歇生产产品批次之间的差异,混 合,混合的概念混合是指两种或两种以上的固体粉料，在混合设备中相互分散而达到均一状态的操作。混合设备中固体可分为粒体和粉体。粒体的力学行为主要受到重力控制，而粉体(粒径小于50微米)的力
2、学行为受到附着力控制。附着力越大粉体越容易形成凝聚体，即容易发生逆粉碎现象。粒径大小对混合物性能的影响主要是通过两相的界面作用的，过小的粒子对混合物的力学性能不一定有好处。,由于需要混合的物料粒度小，密度小，附着性、凝聚性、分散性强等特点，给混合操作带来一定的难度。混合效果直接影响制剂的外观质量及内在质量。如在片剂生产中，混合不好，片剂会出现斑点，崩解时限、强度不合格等，从而影响药效。特别是含量非常低的毒性药物、长期连续服用的药物、有效血药浓度和中毒浓度接近的药物等情况。,混合机理,对流混合粒子由一个空间位置向另一个空间位置的运动，两种或两种以上组分在相互占有的空间内发生运动，以期达到各组分的
3、均布。剪切混合(紊流扩散)粒子群内部作用力使得在不同区域间发生剪切作用而产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态。扩散混合相邻粒子的无规则运动时相互交换位置而进行的局部混合。,混合度,混合度的概念混合度是衡量混合过程中物料混合均匀程度的指标。混合度可用混合前后的颜色、示踪剂、粒度分布等各种物理量的变化来判断。均一的混合物是指在混合物中任一点检出的主要成分的概率都相等，称为统计上的完全混合状态。,影响混合的因素,物料的粉体性质粒径、粒子形态、密度等存在差异时，混合后容易发生离析现象。一般来说粒径的影响最大，密度的影响在流态化操作中比粒径更显著。 设备类型混合机内部形状及尺寸，材料表面等情况。 操作条件物
4、料的充填量、装料方式、混合比、混合机的转动速度及混合时间等影响混合效果。,混合设备,混合设备分类根据容器是否运动大致可分为两大类：容器旋转型和容器固定型。根据分期施加的动能，可以分为容器回转式、机械搅拌式、气流式以及这几种类型的组合形式。,容器旋转型这类混合机械结构简单，混合速度慢，混合度较高，混合机内部清扫容易。适用于物性差异小、流动性好的粉体间的混合。但不适用与含有水分、附着性强的粉体混合。转速和混合时间对混合效果影响显著！典型代表：V型混合机和三维运动混合机,V型混合机,工作原理随着混合室的旋转，粉粒体在V型圆筒内连续反复地分割、合并。反复进行剪切和扩散运动，同时粒子之间产生滑移，进行空
5、间多次叠加。粒子不断分布在新产生的表面上，当容器围绕转轴旋转一周时，容器内的物料一合一并，容器不停转动时物料多次的分开与混合，从而达到混合效果。,特点具有筒体无死角，不积料，速度快，混合时间短的特点，筒体及外观部位采用不锈钢材料制成，快接独特设计，可快速更换，清洗方便。,三维运动混合机,工作原理SYH型三维混合机当主动轴以等速回转时，从动轴则以变速向相反方向旋转，使料筒同时具有平稳、自转和可倒置的翻滚运动，迫使料筒内的物料受到强烈的交替脉冲作用而产生沿筒体环向、径向和轴向的三个方向的复合运动，物料交替地处于聚集和弥散状态。,特点主动轴旋转一周时，物料在容器内除被抛落、平移外，还作翻倒运动，进行
6、有效的对流混合、剪切混合和扩散混合，使混合在没有离心力作用下进行，故具有混合均匀程度高、物料装载系数大的特点，特别是物料间密度、形状、粒径差异较大时能够得到很好的混合效果。,双臂快夹容器式混合机,工作原理快夹容器式混合机在混料操作时， 推入方型回转臂内，臂内压力传感器在感知有料斗进入，方型回转臂开始提升，夹紧装置动作，并将料斗夹紧,使料斗离开地面一定距离以便回转。混合机回转按工艺参数进行混合作业。,特点1、该机是机、电、液、气一体化高科技产品。采用工业微机控制，实现了完全自动操作。结构合理、工作平稳、操作简便、工艺参数调整方便。 2、单机可配多种规格和数量的料斗；混合后的物料随料斗从回转臂上随
7、斗卸下，可直接转入下道工序。这样不但大大提高了混合机的使用效率，同时也避免了因转料造成物料污染。 3、本机料斗“斜夹”的独特设计，能使物料在混合过程中产生多维运动从而大大地提高了混合的均匀度,提高了料斗的装载系数。 4、该机结构简单、可靠，维修、清洗方便，符合药品GMP的要求。 5、内置有全自动故障自诊断系统，对故障部位及原因有提示报警功能。,容器固定型混合机,槽型混合机,工作原理工作时螺旋带表面推动物料移动，由于物料间相互摩擦作用，使得物料上下翻动，同时一部分物料也沿螺旋方向滚动，形成了部分物料发生螺旋状的轴向移动，而在螺带中心处物料与四周物料的位置发生更换，从而达到混合目的。,特点槽型混合
8、机结构简单，操作方便，但这类混合机的混合强度较小，所需混合时间较长。此外，当两种密度差异较大的物料进行混合时，密度大的物料容易沉积在底部。搅拌效率低，混合时间长，而混合时搅拌轴两端的密封件容易漏粉，影响产品质量和成品率。,锥形混合机,工作原理锥形混合机内部有一个或两个与锥体壁平行的提升螺旋，混合过程主要由锥体的自转和公转以不断改变物料的空间位置来完成。,特点螺旋锥形混合机搅拌作用力中等，可用于固体间或固体与液体间的混合。由于物料自上向下在锥体内不断翻滚，不同进料容积能够得到基本一致的混合效果。这类混合机操作时锥体密封，有利于生产安全和改善劳动环境。,立式螺带混合设备,特点螺带式混合机适用于固（
9、粉）固（粉）的混合及固（粉）液的混合。 适用于常压操作环境。一个直接的驱动装置带动设备运动，特殊扭矩控制的联轴器可以使机器在满负荷的情况下启动，防止由于超负荷引起的危险。 可根据用户要求，设计成带真空螺带式混合机、带冷却螺带式混合机或加热夹套螺带式混合机。 混合速度快，一般粉体混合需十分钟左右。 有手动螺带式混合机、电动螺带式混合机、气动螺带式混合机三种出料方式 。,混合设备选型的基本原则,根据过程的要求进行选型(1) 产品的纯度 混合器内表面应进行高精度抛光处理，而且要易于清洗操作。例如，转筒式混合设备。(2) 密闭性 转筒式混合设备密封性好，但不利于工作期间向内部加料，难以目测或机械监测混
10、合过程。(3) 粉碎作用 如要求粉碎作用较小时，应避免选用高速叶轮混合器。(4) 温升问题 混合过程中产生温度升高对物料有影响时应该避免选用带有大量能量输入的设备。(5) 磨损问题 物料研磨性强的颗粒对设备的磨损较大时可以选用带有耐磨衬料的转筒式混合机。,根据混合物的质量要求选型混合设备的混合质量与混合效率两者之间相辅相成，比较混合器效率的唯一合理标准是平衡混合物的质量。定性的评价对选用混合设备有一定的参考作用，但还需要根据实际的操作工序选择合适的混合设备。 根据混合费用选型在决定混合过程总费用时，劳动工资费用占支配地位，任何降低劳动量的措施，都将促使单位操作费用明显降低。,制 粒,制粒是把粉
11、末、熔融液、水溶液等状态的物料经加工制成具有一定形态与大小的粒状物的操作。颗粒剂分类,颗粒剂生产工艺及特点,制粒的目的(1) 提高药物在混合物中的分散均匀度。(2) 药物粉碎后，由于粒径变小，表面积增大，易相互黏结，影响粉末流动性，而制粒后颗粒体积增大，粒径分布均匀，流动性明显提高，有利于控制压片操作。(3) 制粒后黏合剂在颗粒中分散均匀，粉末的可压性和黏着性得到改善。,制粒的方法和原理,目前制粒方法可以分为三大类：,其中湿法制粒应用最为广泛，此外，还有一种新型制粒法,湿法制粒、,干法制粒、,和喷雾制粒，,液相中晶析制粒法。,湿法制粒,什么是湿法制粒？湿法制粒是在药物粉末中加入黏合剂，依靠黏合
12、剂的架桥或黏结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。湿法制粒由混合，制湿粒和干燥三部分组成。,湿法制粒的原理,黏合剂中的液体将药物粉粒表面润湿，使粉粒间产生黏着力，然后在液体架桥与外加机械力作用下制成一定形状和大小的颗粒的方法，经干燥后最终以固体桥的形式固结。,液体的架桥原理液体加入粉末中量的不同会造成液体在粉末颗粒间产生不同的作用力。(1) 液体加入量少悬摆状；(2)适当增加液体量索带状；(3)液体充满颗粒内部空隙但没有润湿颗粒表面毛细管状；(4)液体充满颗粒内部与表面时泥浆状。一般在颗粒内液体以悬摆状存在时，颗粒松散；以毛细管状存在时，颗粒发黏；以索带状存在时可得到较好的颗粒。可见液体的加
13、入量对湿法制粒起着决定性作用！,从液体架桥到固体架桥的过渡(1) 亲水性药物粉末制粒时，粉粒间的液体将接触的表面部分溶解，在干燥过程中部分溶解的物料析出而形成固体架桥。(2) 水不溶性药物制粒时，靠加入的黏合剂溶液作架桥使粉末聚结成粒，在干燥时黏合剂中的溶剂蒸发，残留的黏合剂固结成为固体架桥。(3) 含有少量水的药物制粒时，将某些药物溶解于适宜液体架桥剂中制粒，在干燥过程中溶质析出结晶而形成固体架桥。,湿法制粒方法与设备,挤压制粒工作原理把药物粉末用适当的黏合剂经设备制成软材之后，用强制挤压的方式使其通过具有一定大小筛孔的孔板或筛网而制粒的方法。在挤压制粒过程中制软材是关键步骤。摇摆式颗粒机一
14、般与槽式混合机配套使用。,特点颗粒的粒度由筛网的孔径大小调节，粒子形状为圆柱状，粒度分布较窄。挤压压力不大，可制成松软颗粒，适合压片。制粒过程经过混合、制软材等，程序多、劳动强度大，不适合大批量生产。,转动制粒,工作原理在药物粉末中加入一定量的黏合剂，在转动、摇动、搅拌等作用下使粉末聚结成球形粒子的方法称为转动制粒法。转动制粒法多用于药丸的生产。转动制粒过程分为三个阶段：母核的形成；母核的长大；压实阶段。,高效混合制粒机,工作原理高效混合制粒机又称三相制粒机，它由制粒桶、搅拌桨、切割刀和动力系统组成。操作时把药粉和各种辅料倒入容器中，搅拌混合，均匀后加入黏合剂。此时物料已处于软材状态，再开启快
15、速制粒刀，使软材被切成颗粒状。由于容器内物料快速的翻转和转动，使得每一部分的物料在短时间内能经过制粒刀部位，也就能被切成大小均匀的颗粒。,特点集混合、制粒于一体；生产周期短，颗粒均匀 14-26 目；控制切割刀的转速就可以控制粒径；采用全封闭操作，在同一容器内完成混合和制粒操作，工艺缩减，无粉尘飞扬，符合GMP要求。,湿法混合制粒机采用变频电机控制搅拌桨和制粒刀的速度可以有效制备所需颗粒的粒径。 特点：筒体密封，防止粉尘进入；可以实现在位清洗，满足了GMP的要求；该系列机离底面高度控制在0.9米，能直接与沸腾干燥机连接，保证物料的合理周转。,沸腾制粒,工作原理 物料粉末粒子在原料容器(流化床)
16、中呈环形流化状态，受到经过净化后的热空气预热和混合，将黏合剂溶液雾化喷入，使若干粒子聚集成含有黏合剂的团粒，由于热空气对物料的不断干燥，使团粒中水分蒸发，黏合剂凝固，此过程不断重复进行，形成理想的、均匀地多微孔颗粒。,特点操作简便，易清洗、易维修，既可制粒又可快速干燥。混合、制粒、干燥在同一个密闭的容器内完成，防止与外界接触而引起污染。,湿法制粒的适用范围,压片时加入黏合剂可增强粉末的可压缩性和黏着性； 胶囊充填或压片对流动性要求较高时可用此法； 对低剂量药物分布均匀、色彩良好，也可用此法； 固体制剂中也可用此法。,干法制粒及设备,干法制粒是将药物与辅料的粉末混合均匀后压成大片状或板状，然后再粉碎成所需大小的颗粒的方法。该法不加入任何黏合剂，靠压缩力的作用使粒子间产生结合力。,干法制粒,压片法：将固体粉末首先在重型压片机上压实，制成直径为20-25 mm的胚片，然后再破碎成所需大小的颗粒。,滚压法：利用转速相同的两个滚动圆筒之间的缝隙，将药物粉末滚压成片状物，然后通过颗粒机破碎制成一定大小颗粒的方法。,
