液体除菌过滤器完整性测试

《液体除菌过滤器完整性测试》由会员分享，可在线阅读，更多相关《液体除菌过滤器完整性测试（117页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、,完整性测试 第7.0节,液体的除菌过滤,7.0 完整性测试 内容,7.1 完整性测试结果和细菌截留之间的关系7.1.1 验证测试7.1.2 生产用过滤器的完整性测试7.1.3 滤出液无菌保证 7.2 产品湿润完整性测试7.2.1产品湿润起泡点测试7.2.1.1 起泡点值分析法 7.2.1.2 起泡点统计法7.2.2 产品湿润扩散流/顺流测试 7.3 完整性测试自动仪器,7.0 完整性测试 内容,7.4 大滤壳多筒过滤器的完整性测试 7.5 完整性测试设备的确认 7.6 什么时候对除菌级过滤器进行完整性测试7.6.1 连续过滤7.6.2 使用前完整性测试的考虑因素7.6.3 过滤后完整性测试的

2、考虑因素 7.7 失败分析/发现并解决问题7.7.1 不充分湿润的失败分析,过滤器的结构,不规则形状的孔 有效的孔径由截留决定,0.2 m 过滤器的表面,0.2 m 过滤器的截面,顶端和截面,用每平方厘米5 x 108 cfu B. diminuta 挑战0.2 m 级的膜，这是膜的顶面和顶端20 m横截面。,20m,用细菌挑战0.2 m 膜*,通常膜的厚度是160 m 绿色圆圈标注的是B. diminuta 细胞,* Osumi et al., PDA J. Pharma. Sci. & Technol., v. 50: pp. 30-34, (1996),7.0完整性测试,过滤器完整性测试

3、的目标 细菌截留测试是破坏性的 不能用于鉴别生产中使用的过滤器 完整性测试是非破坏性的物理性测试 可以用于预测细菌截留的效果 发现影响滤出液无菌性的缺陷 并非仅仅 “发现过较大滤孔” 确认过滤器等同于供应商在标准条件下验证了细菌截留性能的过滤器。 过滤器厂商通过对过滤器就进行细菌挑战，基于一系列测试数值为每个型号的过滤器设置物理测试要求。 确认膜类似于在过程相关条件下经过了细菌截流验证的膜。,什么是膜的完整性?,完整的膜,不完整的膜,上游的污染物大于膜孔,下游存在污染物,下游没有污染物,缺陷允许上游的污染物穿透,7.0 完整性测试,过滤器完整性测试的原理 在一系列压力值下评估湿润过滤膜的气流特

4、性 膜上所有的孔必须充分沾湿。 气体在较低压力下引入膜的上游。 毛细管力阻止液体离开孔。 气体溶入液体，在湿的膜上扩散开。 气体在下游释放 通常在大气压下,7.0 完整性测试,过滤器完整性测试的原理 由于上游的气体压力增加， 扩散速度增加 在增加的上游气体压力下，较大滤孔克服了毛细管力, 液体从较大滤孔中排出 敞开的孔允许大的气体流通过 大的气体流 扩散流扩散流和大的气体流理论将在附录A中进一步讨论。,Figure 7.0-1 气体在湿润滤膜上扩散,图7.0-1 显示了气体在低压下扩散漫过湿润滤膜的孔，而液体在毛细管力的作用下留在孔里, 允许“扩散流”通过,图 7.0-2 湿润滤膜的起泡点,图

5、 7.0-2 显示了气流在较高压力下穿过湿润滤膜的孔，液体被挤出较大滤孔，允许“大的气流”通过。,图 7.0-3 膜特性曲线图,测量气体在压力作用下的运动情况,被测量的气流穿过的湿润滤膜的孔径和分布都一样，只是测量区域不同。,图 7.0-3膜特性曲线图,上游低压线性部分 气体扩散穿过湿润滤膜孔里的液体 “扩散流” 随着压力的增加，气流不再呈线性关系 从单纯的扩散流转变为大的气流和扩散流混合体 “起泡点区”,曲线图的三个特征部分是膜过滤器完整性测试的基础：,1 2 3,Continued next slide,图7.0-3膜特性曲线图,在“起泡点区”以上，在高压作用下又变成线性相关了 大部分气流

6、是因为自由流动的气体穿过了敞开的膜孔。 小部分气流是因为气体扩散穿过依旧湿的膜孔。,曲线图的三个特征部分是膜过滤器完整性测试的基础：,1 2 3,气流决定完整性,完整的膜液体打湿的,不完整的膜液体打湿的,使气体压力 低于 起泡点区,气体压力使液体离开较较大滤孔或缺陷处大量气流穿过膜,液体停留在膜孔中，气体溶解于液体中并扩散 少量气流穿过膜,使气体压力 位于或大于 起泡点区,7.1 完整性测试结果和细菌截留的关系,物理完整性测试只有 与过滤器截留特性结合起来才有意义 细菌截留验证需要 进行细菌挑战试验来检验细菌的通过情况 细菌截留不能在生产用过滤器上进行 在实验室里把它和非破坏性的物理完整性测试

7、联系起来。,7.1完整性测试结果和细菌截留的关系,截留能力通过以下手段评估 在标准测试条件下挑战一个比一个更“紧实”的膜样品 分析细菌通过的结果 观察到的截留典型 辨认没有细菌穿过情况下的物理测试值 联系滤出液无菌性建立完整性测试要求。,图7.1-1 气流特征数值和滤出液无菌性,使用只有孔径分布不同的一系列过滤器比较气流特征数值和的滤出液无菌性的关系,用于证实除菌级过滤器完整性的典型非破坏性测试: 起泡点测试 扩散流/顺流测试 压力保持 /衰减测试 扩散流/顺流变化测试 用于亲水和疏水膜过滤器都可以。 可以人工实施，或使用完整性测试自动工具进行。,7.1完整性测试结果和细菌截留的关系,起泡点测

8、试 与膜上最大孔的有效直径相关 截留作用的首要决定因素 截留作用还决定于膜厚度 + 孔扭曲度 + 吸附作用, 不能由起泡点直接决定“起泡点”压力的精确度随着过滤面积的增加而减小 根据观察到的突增大气流处的压力来主观决定 最好应用于较小面积膜过滤器 清晰的 “起泡点” 压力可能被“起泡点区”的高度扩散气流弄得模糊。,7.1完整性测试结果和细菌截留的关系,7.1完整性测试结果和细菌截留的关系,扩散流/顺流测试 扩散本身与孔的大小没有直接关系 反映总的多孔性和膜的厚度。 提供了以下量化的工具： 建立最大气流限制 制定的测试压力小于最小起泡点值 由过滤器厂商建立 细菌挑战研究和长期以来令人满意的使用效

9、果 基于实验建立了可靠的联系 应用于较大面积膜过滤器最适宜 小面积膜过滤器显示低扩散流量,多点测试 绘制气流图 从低压下的扩散 到压力增加后的起泡点区 结合了起泡点和单点扩散流/顺流完整性测试的优点 显示了孔径的分布 对于小面积膜过滤器来说由于较 低的扩散流/顺流而受到限制。,7.1 完整性测试结果和细菌截留的关系,7.1.1 验证测试,验证建立了完整性测试方法/数值和细菌截留之间的关系。,生产用过滤器单点完整性要求的基础 起泡点 扩散流 / 顺流 压力保持 / 衰减 多点扩散流/顺流测试显示 扩散流/顺流曲线的斜度 起泡点转变区 不同的液体情况下的变化 过滤器厂商建立单点测试要求时使用,7.

10、1.2 生产用过滤器的完整性测试,要得到可靠的结果，选择测试的方法应基于 过滤器的性质，产品以及过程条件公认的测试包括 起泡点 (单点) 扩散流 / 顺流 (单点) 压力保持 / 衰减 (单点) 多点测试(扩散流 / 顺流 + 起泡点)每一种都有长处和限制 根据特定的条件来评估,附录B包含更多关于过滤器完整性测试方法的讨论。,除菌过滤器的完整性测试是无菌性保证的基本要素 但是仅靠完整性测试本身并不足以确保无菌。 另外两个因素必须到位: 生产控制和质量保证系统 过滤器厂商用它来确保膜和成品过滤器的质量和一致性。 特定产品的细菌截留研究 证明由产品、过程条件和除菌级过滤器组成的特定组合能达到细菌挑

11、战测试的要求。,7.1.3 滤出液的无菌性保证,7.1.3 滤出液的无菌保证,一旦这三个因素到位 完整性测试与细菌截留相联系 过滤器生产控制和QA系统 特定产品细菌截留验证研究 完整性测试的限制被最小化 前面提到的任何完整性测试都可以在适当情况下使用。 过滤器厂商和使用者应确保所有的因素都到位并将持续保持到位。,使用一种恰当的湿润流体是取得持续而精确的合格/失败完整性测试数值的关键 通常来说使用过滤器厂商推荐的液体。 例如水或规定的酒精:水混合物。 有些情况下，用产品作为湿润流体可能是更恰当的 必须对照参照液的数值来决定适当的测试参数和要求。 与细菌截留建立间接的关联。,7.2 产品湿润完整性

12、测试,“产品湿润” 指一种溶剂，不是水，也不是一种产品或过程流体 “产品湿润”测试的结果不同是因为: 湿润流体的表面张力 也指湿润液体的粘性 在扩散流/顺流的情况下 测试气体的溶解性 测试气体的扩散能力(扩散率).,7.2 产品湿润完整性测试,验证 “产品湿润”完整性测试数值 1. 执行最初研究 2. 取得持续的产品属性数据 定期测量产品表面张力 与一种已确立的标准相比较 定期测量起泡点值 避免过程流体与湿润流体相混合。 产品残余或流体之间的反应可能会妨碍彻底而稳定地湿润过滤膜。,7.2 产品湿润完整性测试,决定多个批次过滤器样品的起泡点值 用参考流体湿润 用测试产品湿润 起泡点值受以下影响

13、湿润流体的表面张力 湿润流体的温度 还有 湿润流体的粘性 表面活性剂的吸附性 建立起泡点说明的两个方法建议,7.2.1产品湿润起泡点测试,关于起泡点测试的更多讨论见附录B,选择多个滤膜样品 起泡点值与膜上最大的那部分孔相关。 可以使用滤盘 把膜盘放入适当的固定器 用测试流体冲洗 水或产品 为每个盘上的盘进行起泡点试验 去掉湿润流体 把膜弄干或用产品重新湿润或冲洗（如果易混合的话）膜。 执行产品湿润起泡点测试,7.2.1.1 起泡点值的得出方法,结果用于计算product-wet起泡点限值,使用下面的公式计算产品湿润膜的起泡点限值:,把产品湿润起泡点数据和最小水湿润测试限值相联系,(等式1) 其

14、中: PBPmin = 最小产品湿润起泡点 (经过验证的最小产品湿润起泡点) WBPmin = 最小水湿润起泡点 (细菌截流测试过滤器的最小水湿润起泡点) PBPavg = 平均产品湿润起泡点 WBPavg = 平均水湿润起泡点,7.2.1.1起泡点值的得出方法,7.2.1.2 起泡点值的统计方法,计算改正后的产品湿润起泡点 用于生产中产品过滤的较低可接受起泡点 包括在产品湿润起泡点测量基础上估计的标准偏差 应提供合理依据 指出产品湿润起泡点值由于以下原因有差异 测量差异 过滤器之间以及不同批次过滤器之间的差异 产品批次之间的差异 使用学生们常用的T-分布法。,统计方法公式:,(等式 1a)

15、其中： CPBP = 改正后的产品湿润起泡点 (生产过滤器使用的起泡点限值) PBPmin = 最小产品湿润起泡点 (经验证的最小产品湿润起泡点) t ,df = t 表中的t值 (与alpha的置信水以及自由度有关) s = 标准偏差,Appendix C contains a corrected product-wetted bubble point example.,7.2.1.2 起泡点值的统计方法,两步法: 决定产品湿润测试的压力 和产品湿润起泡点的方法相同 结果取决于流体和膜之间的相互作用 2. 决定产品的扩散流/顺流速度，与参考湿润流体相对比。,7.2.2 产品湿润扩散流/顺流测试,测试压力公式:,其中: TPPW = 测试压力, 产品湿润 (因表面张力而不同) MTPWW = 厂商测试压力，水湿润 (或其他测试溶剂, 见附录B) PBPavg = 平均产品湿润起泡点 WBPavg = 平均水湿润起泡点,等式 2,7.2.2 产品湿润扩散流/顺流测试,过滤组件要重复进行几次水湿润测试 如果能精确地决定气流，可以使用小规模的装置 采用过滤器厂商规定的压力 弄干过滤组件，用产品重新湿润(或冲洗) 重复进行几次产品湿润扩散流/顺流测试 适当时使用调整过的测试压力 使用下面的公式计算扩散流/顺流测试限值:,