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1、工艺风险评估、验证及状态维护,02:58:51,法规要求,企业应当确定需要进行的验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。 企业应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。 企业应当建立工艺验证和分析方法验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到预定的目标。,02:58:51,工艺质量风险管理的流程,工艺风险评估应建立在系统/设备风险评估的基础上，尤其是关键质量属性和关键工艺参数的确定。 1.剂型、产品说明 2.列出剂型、产品的预定用途和注册要求。 3.列出剂型或产品的工艺流程图，确定工艺步骤
2、 4.列出各工艺步骤需控制的关键质量属性 5.列出各工序步骤详细的过程图，确定工艺子步骤 6.列出工艺参数，确定关键工艺参数 7.输入关键参数故障事件 8.描述事件造成的最差影响 9.描述当前控制措施 10.通过选项确定严重性、可能性和可检测性。 11.计算风险优先等级 12.判定风险是否可以接受 13.不可接受的风险的控制措施 14.剩余风险的评估,02:58:51,关键质量属性的判定,关键质量属性（CQA）系指为了保证产品质量、产品效力、患者安全性、数据完整性而需要控制（直接或间接）的物理、化学、生物性质或特性。在确定关键质量属性时，请根据关键质量属性评估的3个问题进行评估。对任何工艺的质
3、量属性，3个问题中问题1与问题2的答案是“是”，问题3的答案是“否”,就将该质量属性确定为关键质量属性，否则，应确定为一般质量属性。关键质量属性需要进行验证。,02:58:51,关键质量控制点识别,02:58:51,关键控制点的判定,关键控制点判定树形图 关键控制点确认表,02:58:52,关键工艺参数,关键工艺参数（CPP）系指发生改变之后会影响到某项质量属性因而需要进行控制以保证工艺能够达到所需质量的工艺参数。针对系统/设备的过程图以及组件的关键质量属性列出列出工艺参数，确定关键工艺参数。关键工艺参数需要进行验证。,02:58:52,工艺过程风险评估示例,关键工艺FMEA风险评估表冻干粉针
4、剂轧盖风险评估示例,02:58:52,工艺验证与工艺优选,工艺验证证明工艺在预期参数范围内运行时，能有效地、重复地生产出符合预定质量标准和质量属性的产品的有文件记录的一系列活动。 工艺优选工艺开发的一个阶段，对工艺条件的优化过程。,02:58:52,工艺验证（PV）,证明工艺在已确定的参数范围内运转时，能够有效运行，并能够重复生产出符合预定标准和质量属性的中间产品、API或成品。 前验证是首选的验证方法。特殊情况下无法进行前验证的可以采用实质上是前验证的验证方案对工艺进行验证，但个别批次可以在所有验证批次生产完成前予以放行，这就是同步验证。对于不经常生产的现有产品，可以采用同步验证的方式进行再
5、验证。,02:58:52,FDA工艺验证指南,FDA2011年1月颁布工艺验证：一般原则和规范。 第一阶段：工艺设计 第二阶段：工艺确认 第三阶段：持续的工艺核实,02:58:52,最差条件与挑战性试验,最差条件在SOP范围内，由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，但这类最差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。 挑战性试验确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。,02:58:52,工艺验证的批次和批量,所有验证批次生产完成之前，可以对每个独立的
6、批次进行放行。然而，所有早于独立批次的验证批次生产的组合数据都应记录在过渡报告中，并且在每批产品放行之前由质量部门对数据进行审批。同步验证中，最后一批产品的过渡期报告应包括所有验证批次的数据，并将其作为最终报告进行管理。 PV验证批次设计时，应考虑工艺的复杂程度、验证设计的复杂程度、以及工艺变更的重要性等内容，一般建议至少进行连续三批的验证。 PV验证批量应与预期商业化生产的规模和预期的产品批量相通。同时验证批次应符合关键工艺参数（CPP）和前处理标准（CFP）的要求，同时符合工艺规程（PFD）中描述的其他控制参数以及相关范围要求。,02:58:52,工艺验证批次,领航批：1批，用于数理统计。
7、 中试批：3批，比正常批量小。研发批次的放大确认。 商业化生产批：3批，标准批量。规模化生产确认。,02:58:52,工艺验证的报告,PV方案至少包括：工艺描述和PFD参考资料；该项目工艺验证研究的预期目标；所有设备和设施的清单；所有分析方法的清单；CPP和CFP，需要实施的分析检测；可接受标准（包括产品的质量标准和可接受标准、在线控制和验证的可接受标准，以及附加检测的可接受标准；取样计划和样品处理规程；结果记录和评估方法；验证小组的角色和职责；（11）包含或参考时间。,02:58:52,02:58:52,工艺参数的确定,弄清原始数据的定义：反映最初观察或实施结果的任何记录、图表、工作表、备忘
8、录、笔记等。原始数据可以是纸张形式或电子形式的。进行观察的人必须是填写原始数据的人，不要撕毁任何原始记录！修改之处划一条线，签名及日期，划线之处能够辨认文字。,02:58:52,工艺参数的确定,数据的记录：根据现场仪器仪表的分度值，确定记录数据的有效数字位数，即最初观察到几位有效位数，就在记录上填写几位有效位数。 工艺参数的标准：可以根据法规规定的数值作为标准，不得低于法规规定；根据验证确定工艺参数的标准，验证的标准一般应与现场记录时的有效位数一致。 工艺参数的判定：数据记录可以和工艺参数标准的有效位数应尽量保持一致。如有效位数不一致，应将原始数据进行科学修约使有效位数一致后进行判定。,02:
9、58:52,工艺参数的确定,凡在设备上设置参数的，操作规程上应写明设置参数以及控制范围。如以温度和时间为控制标准的灭菌设备：灭菌温度设定为122 ，温度控制范围为121 - 123。灭菌时间设定为40min;如以温度和F0值为控制标准的灭菌设备：灭菌温度设定为122 ，温度控制范围为121 - 123。 F0值设定9，控制范围为9-11。,影响验证状态的变更包括,起始物料的变更（包括物理性质，如密度、粘度，或可能影响工艺或产品的粒径分布）； 起始物料生产商的变更： 将生产转移到不同的场所（包括厂房的变更和影响工艺的安装）； 内包装材料的变更（如用塑料替代玻璃）； 设备变更（如增加自动检测系统、
10、安装新设备、机器或装置有较大的改动以及故障）； 生产区和配套支持系统的变更（如区域重新布局，或采用新的水处理方法）； 出现不良的质量趋势； 基于新知识而出现的新情况，如新技术； 改变配套支持系统,02:58:52,验证状态维护,实施与持续监测。生产过程（物料采购、生产管理、质量检验）控制，在工艺漂移出控制状态之前发现问题并及时反应。控制图趋势分析。 技术评估与对策。APR（年度产品质量回顾）是非常有用的工具，是对产品工艺的全面评估，从而确定其适用性、受控状态，以及是否保持在验证状态。 质量（GMP）评估与对策。质量的根本目标是发现问题、分析问题和解决问题。工具有偏差、变更控制、风险管理、纠正与预防措施（CAPA）等。 设备系统评估与对策。预防性维护、校验与再验证、系统年度质量回顾。,02:58:52,
