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1、1,*,LOGO,与卒中抗争、与时间赛跑急性脑梗死静脉溶栓指南解读,神经内科 王国平,2,脑卒中的危害以时间计算,每12秒有一个中国人发生卒中， 每21秒有一个中国人死于卒中， 脑卒中中缺血性卒中（脑梗死）最常见，占80%左右。,3,急性脑梗死早期救治的关键：血流再灌注,国际上大规模rt-PA溶栓临床试验研究,美国国家神经疾病和卒中学会 NINDS(The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group ) 欧洲急性卒中协作研究 ECASS，ECASS (European Coop
2、erative Acute Stroke Study) 缺血性卒中早期非介入治疗的爱通立溶栓治疗 ATLANTIS(Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke),5,AHA/ASA学会报告,急性缺血性卒中静脉阿替普酶治疗的适应症及禁忌症科学性报告,美国心脏协会/美国卒中学会健康报告声明,美国神经病学学会确认此声明可作为神经科医师的教学内容,由美国神经外科学（AANS）会及神经外科协会（CNS）批注确认,Stroke. 2016;47(2):581-641.,6,目的,本科学报告意在补
3、充说明而非替代AHA/ASA的急性卒中治疗指南。 本AHA/ASA报告写作组认为AHA/ASA急性血管治疗指南联合本研究报告，能辅助临床医生诊断及治疗急性缺血性卒中患者的治疗及治疗决策。,Stroke. 2016;47(2):581-641.,7,纲要,一、简介 二、年龄问题 三、卒中严重程度及NIHSS评分 四、迅速缓解 五、发病时间 六、头颅CT提示急性颅内出血 七、妊娠及围产期 八、血小板 九、出凝血障碍史 十、抗凝药物使用史 十一、14天内外科大手术史 十二、14天内大外伤史及3个月内严重头部外伤史 十三、心脏疾病 十四、3个月内的颅内/脊髓手术,8,纲要,十五、3个月内缺血性卒中史
4、十六、21天内活动性内脏出血或胃肠道泌尿生殖道出血 十七、7天内不可压迫处的动脉穿刺 十八、未控制的高血压、高血压危象、反复高血压或需要应急处理 十九、脑出血史 二十、未破裂颅内动脉瘤 廿一、颅内血管畸形 廿二、颅内肿瘤 廿三、合并其他严重疾病 廿四、病前残疾 廿五、血糖 廿六、以癫痫起病的卒中,9,纲要,廿七、早期梗塞灶大小、大面积脑梗塞、ASPECTS评分定义的早期缺血 改变及1/3原则 廿八、糖尿病出血性视网膜病变或其他眼科疾病 廿九、可疑蛛网膜下腔出血 三十、基于ECASS-3研究延长溶栓时间窗的个体化禁忌症 卅一、其他问题 卅二、总结,10,一、简介,重组凝血酶原激活剂（阿替普酶,r
5、t-PA）于1996年由美国食药监局（FDA）批准，且仍是目前唯一有效可在缺血性梗塞超急性期期改善临床预后的药物。 阿替普酶的主要禁忌症是到院时间延误。基于人群研究发现，仅有22-31的缺血性卒中患者在症状发生3小时内达到医院急诊。 根据全国登记研究发现阿替普酶使用率仅3-5。 禁忌药物相对在某些临床情况存在明显风险，且超过了治疗的获益。只有当危害明确存在而非理论上可能发生的时候才考虑为禁忌症。 警示和慎用警示和慎用系患者临床存在使用这种治疗的适应症，但已确认或曾描述有可能出现副反应或可能安全隐患。药物副反应是临床有证据发现某种药物与副反应事件的偶然联系，但这种偶然联系不必得到确认。,11,二
6、、年龄问题,6个随机临床研究及观察研究的荟萃分析提示静脉阿替普酶治疗对与年轻（80岁）人群都能获益。 治疗时间窗3小时内，每1000例80岁以上的患者有96例及以上可生活自理（3个月后）。而80岁以下的患者也得出类似的观察结果。 症状性颅内出血的数据也同样复杂，部分研究提示相同年龄组使用阿替普酶与否与症状性出血无关，另一些研究提示80岁及以上的患者出血风险增加。 AHA/ASA卒中指南并不推荐儿童使用静脉阿替普酶溶栓治疗，目前仅一项青少年的临床研究（其他入组条件与成人相同），因此目前就此问题缺乏共识。,12,二、年龄问题推荐,年龄18岁及以上的患者，3小时内推荐静脉阿替普酶治疗，年轻及80岁以
7、上都适用。 老年是卒中不良预后的预测因素，但也未能改变溶栓治疗带来的获益。即使在老年患者中，预后差，死亡率高及出血风险也比年轻患者略高一些。但与对照组相比，阿替普酶仍是改善所有患者3个月预后的推荐治疗。（I类推荐，A级证据） 阿替普酶的有效性及安全性在儿童（新生儿、儿童及年龄小于18岁的青少年中）不推荐。（IIb类推荐，B级证据）,13,三、卒中严重程度及NIHSS评分,原来两个NINDS阿替普酶研究认为由于虽然重症卒中的获益可能性低于整体人群，但重症卒中仍较未使用阿替普酶的患者更有可能获得良好预后，因此认为重症卒中患者亦适用。 原FDA批准的阿替普酶说明中有一条警示，即在治疗NIHSS评分2
8、2分的患者中应“谨慎”。此说法是由于在NINDS研究中，重症卒中患者在阿替普酶治疗后的出血转化更常见。事实上，重症卒中患者本身的出血转化风险就比较高，与是否进行阿替普酶治疗无关。 3小时内阿替普酶的治疗并不受限于NIHSS评分上限。但溶栓时间窗3-4.5小时且NIHSS大于25分的患者则在之后有进一步讨论。,14,三、卒中严重程度及NIHSS评分,2个NINDS研究入组时也无NIHSS下限，但研究者培训应该纳入缺血性卒中患者，且存在明显神经功能缺损如言语障碍、运动、认知、和或凝视、事业及忽视时候应该考虑溶栓治疗。 一篇综述回顾了轻型卒中患者的致残率发现多个研究发现3个月时患者存在明显残疾。如意
9、料之中一些残疾来自于运动障碍，但也有相当部分的患者存在认知功能障碍、乏力、抑郁等NIHSS评分无法体现的神经功能缺损。 若考虑虽然 NIHSS评分虽低但仍可能致残，阿替普酶则可改善轻型卒中的预后。但目前对于轻型卒中患者中阿替普酶的获益尚不确定，取决于有无致残性功能缺损。而且目前的临床研究仅少量轻型卒中患者入组，静脉阿替普酶治疗的风险获益比仍需要进一步研究。,15,三、卒中严重程度及NIHSS评分推荐,症状严重的卒中患者，建议发病3小时内进行溶栓治疗。虽然这些患者的出血风险增加，但仍可获得显著获益（I类推荐，A级证据） 对于患者症状轻，且非致残性症状，若发病3小时时间窗内可考虑静脉阿替普酶治疗。
10、对于轻症但可能致残的卒中患者，由于临床疗效肯定，临床医师可考虑静脉阿替普酶治疗（I类推荐，A级证据） 对于轻症且非致残性症状的卒中患者，发病3小时内可考虑治疗。治疗需考虑可能的获益与风险。有必要进一步研究这部分患者的风险获益比（IIb推荐，C级证据）,16,四、快速缓解,快速临床改善存在可代谢的病生机制。最常见部分改善至仍有残疾时达到平台期。部分再通后再闭塞或持续闭塞也可以表现为症状改善后再出现恶化，甚至可恶化到基线程度。桥脑的腔隙性梗塞常症状波动，可导致之后进展性症状恶化。曾有个共识“急性溶栓适应症再查”，以保证每个中重度卒中未能改善时需静脉溶栓治疗，除非存在其他禁忌症。这个共识更强调不应由
11、于症状改善而延误治疗时机，尽早准备静注阿替普酶。,17,四、快速缓解推荐,中重度缺血性卒中患者，即使早期出现症状改善但仍有神经功能缺损，经过检查者判断仍有可能遗留残疾，仍适用静脉阿替普酶治疗。（IIa类推荐，A级证据）。发病至治疗时间仍是影响预后的主要因素，为了随访有无进一步改善而延迟静脉阿替普酶治疗是不合适的（III类推荐，C级证据）,18,轻型卒中/波动卒中患者溶栓的有效性、安全性 支持证据远多于不确定证据,轻型卒中/好转的患者的溶栓, Vol9 September 2010,19,TIA的早期评价与诊断流程,TIA中国专家共识更新版(2011年). 中华内科杂志,2011;50(6):5
12、30-533.,20,八、血小板推荐,目前尚不推荐若血小板1.7，APTT40s，或PT15s的患者使用静脉阿替普酶。（III类推荐，C级证据）由于人群中血小板或凝血异常异常少见，因此急诊静脉阿替普酶治疗不应等待出凝血检验结果，除非有可疑的病史（IIa类推荐，B级证据）,21,十、抗凝药物的使用推荐,静脉阿替普酶可用于曾服用华法林但INR1.7的患者。（IIb类推荐，B级证据）静脉阿替普酶不适用于服用华法林但INR1.7的患者。（III类推荐，B级证据）静脉阿替普酶不适用与24小时内曾使用过低分子肝素的患者，不论是预防剂量或是治疗剂量（III类推荐，B级证据）静脉阿替普酶是否适用于直接凝血酶抑
13、制剂或者直接Xa因子抑制剂的患者，目前尚不明确，但可能是有害的（III类推荐，C级证据）静脉阿替普酶不推荐用于正在服用直接凝血酶抑制剂或者直接Xa因子抑制剂的患者，除非实验室指标如aPTT, INT，血小板计数，ECT，TT及直接Xa因子活性检测均正常或最后一剂服用时间已超过48小时的患者（假设肾代谢功能正常）。,22,十二、14天内重大外伤史及3个月内严重头部外伤史 推荐,急性缺血性卒中患者近期重大外伤史（14天内），因谨慎考虑静脉阿替普酶治疗，需要权衡伤口处出血风险以及缺血性卒中的严重程度及致残程度。（IIb类推荐，C级证据）急性缺血性卒中患者若近期严重头部外伤史（3个月），是静脉溶栓禁忌
14、症。（III类推荐，C级证据）严重头部外伤史可能存在出血风险，因此不推荐静脉阿替普酶治疗创伤后梗塞。,23,十三、心脏情况推荐,急性心肌梗塞或近期心肌梗塞史（病前3个月内） 对于患者来说，急性缺血性卒中和急性心肌梗塞可能为并发症，可先静脉阿替普酶治疗脑梗死，再行经皮冠脉成形级支架置入术（IIa 类推荐，C级证据） 急性缺血性卒中伴近期（3月内）心梗，若心梗为NSTEMI，阿替普酶溶栓是合理的 ( IIa级推荐; C级证据), 若心梗是累及右室或下壁的STEMI，阿替普酶溶栓是合理的( IIa级推荐; C级证据), 若心梗是累及左心的STEMI，阿替普酶溶栓可能是合理的( IIb级推荐; C级证
15、据).,24,十三、心脏情况推荐,左心血栓 急性重症缺血性卒中若可能出现严重残疾且已知左心室或左心房血栓，可予静脉阿替普酶治疗（ IIb类推荐，C级证据） 中度卒中患者可能遗留轻度残疾，若已知左心室或左心房血栓，予以静脉阿替普酶治疗的净获益不确定（ IIb类推荐，C级证据）,心脏肿瘤 重症急性缺血性卒中患者可能出现严重残疾且合并心房黏液瘤，可考虑静脉阿替普酶治疗（IIb类推荐，C级证据） 重症急性缺血行卒中患者可能出现严重残疾且合并乳头状纤维瘤，可考虑静脉阿替普酶治疗（IIb类推荐，C级证据）,25,十三、心脏情况推荐,心包炎 重症缺血性卒中可能合并严重残疾级急性心包炎，可予静脉阿替普酶治疗（
16、IIb类推荐，C级证据）。且需要心内科急会诊。 对于轻中症缺血性卒中，可能遗留轻度残疾，合并急性心包炎，静脉溶栓治疗的获益并不明确（IIb类推荐，C级证据）感染性心内膜炎 急性缺血性卒中的患者若伴有感染性心内膜炎，则不建议静脉溶栓治疗，可能增加颅内出血风风险（III类推荐，C级证据）,26,合并房颤的患者溶不溶?,房颤是最常见的心源性卒中病因，容易导致严重卒中，其自发出血转换风险较高。 各大溶栓研究均未将房颤作为排除标准，纳入患者中包含约20的房颤患者，且后分析均未发现房颤或心源性卒中是rt-PA静脉溶栓后颅内出血转换的独立危险因素。 IST-3中其合并房颤者高达30，合并房颤患者接受rt-PA静脉溶栓后的获益至少不差于合并房颤者。,27,房颤不影响急性缺血性卒中患者静脉溶栓治疗的远期疗效，房颤患者行静脉溶栓的颅内出血及死亡风险高于非房颤患者; 但房颤不是溶栓后死亡的独立危险因素,不增加症状性颅内出血风险，入院时NIHSS评分高、收缩压低可能是房颤患者静脉溶栓治疗预后不良及死亡的危险因素。,
