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1、肾小球疾病的免疫治疗进展,重庆医科大学附属儿童医院李 秋,肾小球疾病的临床分类,原发性肾小球疾病 （Primary Glomerular Disease, PGD） 一、肾小球肾炎(Glomerulonephritis,AGN) 急 性肾小球肾炎 (Acute Glomerulonephritis,AGN) 急进性肾小球肾炎 (Rapidly progressiveGlomerulonephritis) 迁延性肾小球肾炎 (persistent Glomerulonephritis) 慢 性肾小球肾炎 (chronic Glomerulonephritis),二、肾病综合征(nephrotic
2、 syndrome) 单纯型（Simple Type NS） 肾炎型(Nephritic Type NS),皮质激素治疗效应分型：激素敏感型（Steroid-Responsive NS）激素耐药型（Steroid- resistant NS）激素依赖型 (Steroid-Dependent NS) NS复发与频复发（Relaps and Frequently Relaps）,三、孤立性血尿或蛋白尿 （Isolated Hematuria or Proteinuria ） 孤立性血尿 持续性（persistent） 再发性（recurrent） 孤立性蛋白尿 体 位 性（orthostatic）
3、 非体位性（non-orthostatic),继发性肾小球疾病紫癜性肾炎（Purpura nephritis） 狼疮性肾炎（lupus nephritis） HBV相关性肾炎（HBV-ASSOCIATED Glomerulonephritis） 其它,遗传性肾小球疾病 （EREDITARY Glomerulonephritis)先天性肾病综合征(congenital Glomerular Disease) 遗传性进行性肾炎（ Alport syndrome） 家族性再发血尿(Familiar recurrent Hematuria) 其他:如：甲膑综合征,病理分型微小病变型（MCNS）； 非微
4、小病变型： 系膜增殖性肾炎 局灶节段性肾小球硬化 膜性肾病 膜增殖性肾炎 其他,正常肾小球切面，系膜干呈分枝状，毛细血管盘旋附着于系膜干上形成周边小叶。 PAS x 260,微小病变型肾病综合征（MCNS）。光镜下肾小球结构正常（有些病例可有轻度系膜增宽）。 PAS x 410,微小病变型肾病综合征。肾小球毛细血管壁呈典型的肾病综合征改变：弥漫足突（FP）融合。尿腔内微绒毛（MV）形成，足细胞（P）水肿，内皮细胞（En）轻度肿胀。 EM x 17000,局灶性肾小球肾炎。图中11点处的小叶系膜增生最为明显。 HE x 260,局灶节段性肾小球硬化早期。肾小球的一个小叶硬化与球囊壁粘连，周围有较
5、多上皮细胞围绕。 PAS x 410,局灶节段性肾小球硬化。肾小球门区的硬化进一步发展，有透明物质沉积其中，附近的小动脉壁轻度增厚。PASx260,系膜增生性肾小球肾炎。6岁男孩，临床表现为急性肾炎综合征伴有肾病综合征，2个月后自愈，无链球菌感染证据。 HE x 410,系膜增生性肾小球肾炎。临床表现为隐袭发病的肾病综合征，对治疗不敏感。 PAS x 260,系膜增生性肾小球肾炎。显示系膜增生和散在的沉积物（D）。 EM x 7000,典型的膜性肾小球肾炎。毛细血管壁明显增厚，细胞无增生。 PAS x 320,膜性肾小球肾炎。肾小球毛细血管壁有许多粉红色上皮下沉积物和黑色“钉突”。 PASM
6、x 1000,膜性肾小球肾炎。肾小球毛细血管壁上皮侧可见沉积物（D）和小钉突（S），足突（FP）完全融合，足细胞水肿，快活腔（u）内有许多微绒毛（MV）。 EM x 16000,膜性肾小球肾炎第期。基膜上皮侧有不同密度的沉积物（D）、空区和细小钉突部分覆盖在沉积物上方 EMx84000,系膜毛细血管性肾小球肾炎（I型）。肾小球系膜区增宽，毛细血管壁增厚，局部双轨形成。 PAS x 260,系膜毛细血管性肾小球肾炎（I期）。上图病变经高倍放大后显示明确的双轨。 PAS x 1000,膜增殖性肾小球肾炎I型。显示肾小球毛细血管壁的双轨，固有的基膜（BM）在外侧，新生的基膜（系膜基质？MM）在内侧，
7、后者附着于内皮细胞。两层基膜间为插入的系膜细胞的胞浆（MC）。 EM x 9600,新月体性肾小球肾炎。细胞性新月体覆盖在肾小球丛的局部，图中8点处可见粉红色纤维蛋白沉积物。 Masson x 260,硬化性肾小球肾炎晚期。肾皮质中有2个几乎完全硬化的肾小球和1个节段性硬化的肾小球，肾小管萎缩、扩张。 PAS x 100,硬化性肾小球肾炎。硬化的肾小球周围有淋巴细胞为主的炎症细胞浸润。 HE x 260,肾小球疾病与免疫的关系,目前倾向于将肾小球疾病归纳为自身免疫性疾病的范畴 1.免疫复合物致病 2.T细胞功能失衡 3.细胞因子参与 4.抗独特型免疫网络,肾小球疾病的免疫治疗,一、糖皮质激素（
8、Glucocorticoid，GC),药 物： 泼尼松甲基强的松龙氟美松 药理效应：抗炎（通过受体作用）免疫抑制,适应症： 原发性肾小球疾病MCNS：首选口服激素FSGS：至少4mo，6mo后无效才能宣布激素抵抗M N：激素联合细胞素药物治疗MPGN：激素反应较好，RPGN: 选用大剂量甲基强的松龙冲击疗法IgAN: 表现为肾病综合征和急进性肾小球肾炎时给予激素和细胞毒药物治疗。 继发性肾小球疾病:狼疮性肾炎(Lupus nephritis，LN)紫癜肾炎，肾病型,治疗方法 口服激素：泼尼松 1-2mg/kg.d4周后， 改为1mg/kg隔天4周， 以后每2-4周减量25%。,甲基强的松龙（M
9、P）冲击疗法：适应症：重症慢性肾小球肾炎、肾病综合征、IgA肾炎、口服激素无效的系膜增殖性肾炎、FSGS或部分膜增殖性肾炎患者， 用药方法：是15-30mg/kg.d (总剂量1.0g/d),qd3d或隔天一次6天,肾囊内注射MP的研究,1995年于仲元开始 B超引导下向每侧的肾脂肪囊内注射MP 40mg，每周2次，连续5周共十次 损伤性治疗,二、细胞毒类药物,1直接杀死淋巴细胞：CTX：氮芥的衍生物，在体内经肝微粒混合功能氧化酶P450活化后具有烷化活力，有活性的代谢物磷酰胺氮芥，可与DNA形成交叉联结，影响DNA功能，抑制细胞生长和繁殖。其为细胞周期非特异性药物，但对G2 期作用显著，所以
10、对细胞剧期各时相细胞均有杀伤作用，特别是对增殖迅速的细胞有较强的杀伤力。,适应症： 对激素依赖或耐药的难治性肾病：包括部分病理类型为FSGS、膜性肾病（MN）、系膜增殖性肾炎（MsPGN）、膜增殖性肾炎(MPGN),副作用：近期不良反应：如白细胞减少、肝功 能损害、出血性膀胱炎 远期不良反应：对性腺的损伤，注意总累积量(48月）还可增加缓解率（3）。 不良反应：肾毒性作用。,（2)FK506（他克莫司、普乐可复）：是于1984年从土壤微生物培养基中分离出来的一种新型免疫抑制剂，与CsA作用机制类似， 通过与细胞内的受体FKBP结合，形成药物受体复合物而抑制钙调磷酸酶的活性，而钙调磷酸酶调控对细
11、胞因予和信号蛋白起调节作用的T细胞核因子(NFAT)和NF-B出，抑制IL-2和它介导的T细胞的激活与增殖反应。阻断炎症因子分泌，抑制其他由激活的T淋巴细胞产生的淋巴因子。,用法：治疗原发性肾病激素耐药者的推荐剂量为0.10.2 mg/(kg.d)，分2次口服，并监测血药浓度，有效血药质量浓度维持在512g/L，疗程一般在3个月内，3个月后可减量。 不良反应：有胃肠道症状、神经系统症状,4.抗IL-2受体的单克隆抗体 1)巴斯力莫(basiliximab)：是一种高选择性抗CD25的单克隆抗体，能有效封闭IL一2受体，从而抑制IL一2介导的T细胞激活与增殖反应，发挥免疫抑制作用。 (2)达克力
12、莫(zenapax，daclizumab)：系人源化单克隆抗体，与巴斯力莫一样可封闭IL一2受体，从 抑制IL一2介导的T细胞的激活与增殖反应，激发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用，下调活化T细胞表面IL一2受体的表达。,以上两药均能显著抑制移植肾急性排斥反应，耐受性较好，不良反应不明显，仅有胃肠功能紊乱的报道。 目前临床上仅限于防治移植肾急性排斥反应，3期临床试验表明使用该药后移植肾6及12个月生存率显著高于对照组，目前尚未用于原发性肾小球疾病。,三、针对抗独特型免疫网络,1免疫球蛋白 适应症：治疗难治性肾病综合征和lgA肾病。 作用：IVIG通过阻断Fc受体抑制免疫激活过程，抑制B细胞合成
13、致病性抗体，也通过抑制T细胞活化和细胞因子释放等发挥免疫调节和抗炎效应。,用法： 严重IgA肾病：初期三个月为2 g/kg.月，以后每半月肌注0.35ml/kg6月，疗程结束后尿蛋白显著减少，尿红细胞数显著下降GFR下降减慢或停止，肾组织活动指数（5对2），肾小球IgA、C3沉积减少。 IgA肾病：上述作者再用低剂量Ig（0.35ml/kg.周4次，以后改为每15天一次8月,2主动免疫治疗 狼疮性肾病：在小鼠狼疮性肾病模型用肾脏提取物口服，可抑制疾病进展。用独特型多肽片段主动免疫狼疮性肾病小鼠，小鼠寿命延长，其肾脏受损程度明显轻于对照组小鼠，且实验鼠体内产生的抗核抗体(ANA)水平明显下降。日前这方面的研究较少，均未应用到临床,四、清除抗原、抗体及免疫复合物,1.血浆置换：将患者血液弓I入血浆交换装置，分离血浆和细胞，弃去血浆，以清除循环中自身抗体、异体抗体、活性免疫复合物、抗基底膜抗体等有害物质或与蛋白质结合毒物；然后将分离后的细胞成分和加入正常皿浆或清蛋白的置换液输回患者体内，以达到治疗目的。血浆置换可治疗多种肾脏疾病， 适应症：常用于治疗抗肾小球基底膜抗体肾小球肾炎、非抗肾小球基膜抗体新月体肾炎、IgA肾病、膜增生性肾炎I型等。肾移植后再发肾小球疾病、重症SLE。,
