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1、最新痛风 临床诊疗指南与进展,第三军医大学西南医院 内分泌科,痛风与高尿酸血症发病率日益增高 已成为当今尤其是中老年的常见病 反复发作痛风性关节炎、痛风石、尿路结石、高尿酸性肾病等导致许多合并症； 高尿酸血症还可结缘肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压、冠心病、脑梗死等；给临床治疗带来困难。,痛风的定义,持续、显著的高尿酸血症，在多种因素影响下，过饱和状态的单水尿酸钠（MSU）微小结晶析出，沉积于关节内、关节周围、皮下、肾脏等部位，引发急、慢性炎症和组织损伤，出现临床症状和体征 痛风的属性代谢性疾病 Metabolic disease风湿性疾病 Rheumatic disease,痛风（gout）是
2、体内慢性嘌呤代谢障碍引起的疾病。主要由于尿酸生成增加及（或）尿酸排泄减少，尿酸在体内沉积，引起的病理生理改变。 表现为高尿酸血症（hyperuricemia）反复发作的痛风性急性关节炎、痛风石、尿酸性肾病，常伴尿路结石严重者呈关节畸形及功能障碍。 仅有高尿酸血症，或高尿酸血症合并尿酸性肾石病，尚不属于“痛风”的范畴。,当尿酸持续高浓度，呈过饱和状态时，血尿酸就会结晶沉积在组织中，雌激素降低、尿酸与血浆蛋白结合减少、局部温度和PH降低，也可促使尿酸盐析出。高尿酸血症是痛风发生的重要生化基础，然而，高血尿酸者仅10%左右发生痛风；而有少部分痛风急性发作时血尿酸却在正常范围，这说明痛风的发病原因还很
3、复杂， 痛风和高尿酸血症是应该区别的两个概念。,无高尿酸血症-无痛风,高尿酸血症是痛风最重要的生化基础尿酸盐结晶沉积是高尿酸血症的结果痛风发生率与血尿酸水平显著正相关,高尿酸血症痛风, 1%痛风患者血尿酸始终不高 , 1/3急性发作时血尿酸不高 高尿酸血症既不能确诊也不能排除痛风 高尿酸血症生化类型痛风临床疾病,嘌呤代谢紊乱使尿酸排泄减少 尿酸产生过多高尿酸血症尿酸盐晶体沉积痛风,痛风的发病机制,痛风异质性的（heterogenous)疾病,痛风性急性关节炎高尿酸血症 痛风石形成及慢性关节炎肾脏病变：慢性尿酸盐肾病急性尿酸性肾病泌尿系统尿酸性结石,高尿酸血症的定义,高尿酸血症（Hyperuri
4、cimia,HUA)：是指370C时血清中尿酸含量男性超过416mol/L (7.0mg/dl)；女性超过357mol/L(6.0mg/dl)。 这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。,o,c,c,c,c,o,o,c,HN,H N,H N,H N,1,2,3,4,5,6,7,8,9,2、6、8三氧嘌呤,根据西南医院药学部国家临床药理基地购药数据显示:长江流域六城市 （上海市、南京市、杭州市市、武汉市、重庆市、成都市）138家医院 使用抗痛风药物，重庆地区高尿酸血症和痛风的治疗尚未普及，药物使 用在六城市中是最低的，见下表（表1）,一、流行病学
5、,近年来,随着饮食结构的变化,摄入动物蛋白及脂肪的增多痛风英国患病人数已达总人口的1% ，美国为0.28%，加拿大男(30),女(50)发病率2%, 80岁为9%. 高尿酸血症的患病率：一般为2% 18%,新西兰的毛利人为总人口10.4% , 美国成人为10.1%。印尼的爪哇人为1.7% ,。,我国痛风患病率：目前在一般人群达0.84%，约有1200万人；其中95%为男性患者；男女之比约为201。由0.34%(1998年上海）1.33%（2004年南京）高尿酸血症：我国约有1.2亿（约占总人口的10%）；高发年龄男性为5059岁，女性于绝经期后（雌激素有促尿酸排泄）有11.5的男性和3的女性高
6、尿酸血症患者发展为痛风 .,原发性痛风患病率男性高于女性,男女之比约为201 高尿酸血症患病男女之比为21 高发年龄组男性5059岁, 女性绝经期后（雌激素有促进尿酸排泄有关）。 10%-20%有阳性家族史，双亲有高尿酸血症或痛风患者，比单亲有高尿酸血症或痛风病患者病情重，且可见儿童期发病,二、病因和发病机制,原发性高尿酸血症和痛风 即由嘌呤代谢障碍引起尿酸生成过多和（或）尿酸排泄减少。 1% 查明先天性酶缺陷，大多原因不明。有以下两种类型： 多基因遗传缺陷，引起肾小管分泌尿酸功能障碍，使尿酸排泄减少，导致高尿酸血症,酶及代谢缺陷，为X染色体显性遗传，如1-焦磷酸-5-核糖焦磷酸（PRPP）合
7、成酶活性增强，次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺陷症，均可使嘌呤合成增加，导致尿酸生成增加。 痛风患者中由尿酸生成增多所致者仅占10%左右大多数均由尿酸排泄减少所致,5-磷酸核糖+ATP,PRPS 磷酸核糖焦磷酸合成酶 HGPRT 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 XOR 黄嘌呤氧化还原酶 APRT 腺嘌呤磷酸核糖转移酶,尿酸的产生,PRPP合成酶活性增强,次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺陷,参与尿酸代谢的3 种嘌呤核苷酸:IMP（次黄嘌呤核苷酸）AMP（腺嘌呤核苷酸）GMP （鸟嘌呤核苷酸） 。嘌呤代谢速度受5-磷酸核糖焦磷酸(PRPP)和谷氨酰胺的量以及GMP、AMP
8、 和IMP 对酶的负反馈抑制的调节。人类尿酸生成的速度主要决定于细胞内PRPP 浓度,而PRPP 合成酶、HGPRT、磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶以及黄嘌呤氧化酶(xanthine oxi-dase) 为其中重要的酶,而磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶为限速反应酶,黄嘌呤氧化酶 氧化 次黄嘌呤 黄嘌呤 尿酸,A、嘌呤核苷酸代谢,黄嘌呤氧化酶鸟嘌呤 黄嘌呤 尿酸黄嘌呤氧化酶 (-)(-)次黄嘌呤 别嘌呤醇（药）别嘌呤醇与次黄嘌呤类似竞争性抑制黄嘌呤氧化酶， 别嘌呤醇与5-磷酸核糖焦磷酸(PRPP）反应生成别嘌呤核苷酸，消耗(PRPP）使其减少； 别嘌呤核苷酸与次黄嘌呤核苷酸（IMP）结构相似，可反馈抑制嘌呤
9、核苷酸从头合成的酶，使嘌呤核苷酸的合成减少，尿酸生成降低。,血尿酸水平升高的原因,排出减少 合成增加 混合,成年人的 高尿酸血症,排出减少占90,分子遗传学研究:发现本症为性联染色体遗传,但外显不全。编码次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT) 的基因HPRT、编码5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP) 合成酶的PRS 基因的移码、错位、缺失等突变造成酶活性降低或升高,使血尿酸升高,产生高尿酸血症和痛风N5 ,N10-亚甲基四氢叶酸还原酶( MTHFR) 基因C677T 突变、3肾上腺素能受体基因Trp64Arg 突变也可能与高尿酸血症相关。对此病基因水平的诊断与防治有待进一步研究。,B、尿酸
10、代谢与尿酸的清除 1. 尿酸代谢 人体的尿酸有两个来源： A.内源性:由体内氨基酸、核苷酸及其他小分子化合物合成尿酸,或核酸分解代谢产生尿酸,约占体内总尿酸的80 %。 B.外源性:从富含嘌呤或核蛋白的食物中核苷酸分解而来,约占体内总尿酸20 %。对高尿酸血症的发生,内源性代谢紊乱较外源性因素更重要。,2 .尿酸的排泄与分解 正常人体内尿酸池平均为1200 mg ,每天产生750 mg ,排出5001000 mg。70 %的尿酸经肾脏排泄30 %经胆道和肠道排泄嘌呤合成代谢增强及(或) 尿酸排泄减少是痛风患者血清尿酸增高的原发机制 血液中尿酸的浓度取决于尿酸的生成和排泄之间的平衡,3.尿酸清除
11、过低 24 h 尿酸排泄少于600 mg为尿酸排泄不良,约占原发性高尿酸血症的90% ,肾小管排泌尿酸功能障碍, 可能属多基因遗传缺陷。高尿酸血症患者的尿酸排泌减少与血浆极低密度脂蛋白(VLDL) 水平呈负相关由高水平VLDL和载脂蛋白E2 等位基因介导,4.尿酸生成过多 24 h 尿尿酸排泄超过1000mg 为尿酸产生过多。可能属多基因遗传缺陷原发性高尿酸血症患者中占10 % (1 )5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP) 合成酶(phosphoribosylpyrophosphatesynthetase ,PRPS) 活性增加，引起PRPP 合成过多,嘌呤合成增加,尿酸产生过多, ( 2 )
12、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT ）部分缺失,5.尿酸盐的损害： 尿酸盐结晶沉积在皮下成为结节状硬结称为痛风石; 沉积于肾脏可产生间质性肾炎, 沉积在肾脏的尿酸钙结石体积逐渐增大可产生肾绞痛及肾梗阻, 严重者可导致肾功能衰竭,6.老年人易患高尿酸血症及痛风的特点 60 岁高尿酸血症发生率为11.25 %-16.9%( 422 例痛风中,60 岁患者占32.7) 老年人肾动脉的硬化, 肾小管排泌功能降低, 老年人易患多种疾病,如高血压、冠心病、心衰、高血脂、慢性肾病、前列腺疾病、糖尿病、酮症酸中毒、乳酸中毒、甲亢或甲减、甲旁亢、酒精性酮症等也都可损害肾，而影响尿酸排泄。 老年人患病多,必
13、然要使用多种药物,如噻嗪类利尿剂、袢利尿剂、小剂量阿斯匹林(小于300 mg/ d 的剂量) 、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、左旋多巴、烟酸、部分泻药、非甾体消炎止痛药、环孢酶素等均可使肾小管的排泌功能降低,7.高尿酸血症与代谢综合征 它作为动脉粥样硬化和冠心病的独立危险因素与代谢综合征的肥胖、高脂血症、高血压及胰岛素抵抗等密切相关。 与肥胖、血脂异常明显相关,加重2 型糖尿病的代谢紊乱,糖尿病也使高尿酸血症患者的代谢紊乱加重,两者共同促进了动脉粥样硬化及冠心病和高血压的发生。 原发性高血压中高尿酸血症约占30% ,它被认为是高血压性肾硬化、肾小管功能受损、肾排出障碍所致。 另据报道: 高血压患者血尿酸
14、在297410mol/L相对危险性显著增高,并呈量效依赖关系,血尿酸 416mol/L 较尿酸 238mol/L 缺血性心脏病的死亡率增加4.8 倍。,8.糖尿病合并高尿酸血症 发病机制为: (1) 高胰岛素血症:胰岛素能刺激肾脏对尿酸的重吸收,使尿酸排泄减少,血尿酸升高。 (2) 高血压、老龄化、肾动脉硬化引起肾功能减退,尿酸排泄减少,血尿酸升高。 (3) 某些药物影响尿酸排泄:小剂量阿斯匹林( 300 mg/d) 、利尿剂、抗痨药(吡嗪酰胺、乙胺丁醇）、某些降压药等。 (4)现已知在肾近曲小管葡萄糖与尿酸竞争性被回吸收,尿糖排泄增多将会竞争性地抑制尿酸回吸收,所以控制不良的高血糖的糖尿病患
15、者,尿糖增多时血尿酸水平下降,而血糖控制良好时尿糖减少、尿酸回吸收增多、血尿酸增高。,2 型糖尿病发生高尿酸血症 常见于: 糖尿病早期、高胰岛素血症 血糖增高不明显时或糖尿病病情控制较好时 肾排尿酸能力减退或严重肾功能减退2002 年上海市调查2 型糖尿病患者432 例,糖尿病患者合并高尿酸血症占25. 2 %有5%-12%高尿酸血症患者发展成为痛风。,9.新近发现尿酸的功能 近年来研究发现:尿酸具有以下功能: 清除氧自由基和其他活性自由基,能比抗坏血酸更显著地增强红细胞膜脂质抗氧化能力,防止细胞溶解凋亡 能保护肝、肺、血管内皮细胞DNA,防止细胞过氧化,延长其生存期,延缓自由基所引起的器官退
16、行性病变 延缓T、B 淋巴细胞和巨噬细胞凋亡,维护机体的免疫防御能力。,现在认为：人和猿类失去了编码尿酸酶的功能基因，缺乏尿酸酶, 人类血尿酸水平远远高于其他携带尿酸酶的物种；这是一种进化飞跃，尿酸是人体内特有的天然水溶性抗氧化剂, 可能是人类较牲畜长寿,患增龄相关肿瘤较少的原因。低尿酸血症,这是一种常染色体隐性遗传性疾病,伴有眼畸形和肌痉挛;获得性低尿酸血症者,短期无症状,长期可能出现免疫功能低下。,10.继发性高尿酸血症和痛风的病因1.某些遗传性疾病Lesch-Nyhan综合症次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT)完全缺乏，尿酸生成增多； 2.某些血液病，如白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等及恶性肿瘤化疗和放疗后，细胞核溶解、破坏，核酸分解过多而使尿酸生成增加；,
